Захисна група. Хімія захисних груп в органічному синтезі. Видалення S-бензгідрильного захисту

Ця глава (присвячена розгляду основних особливостей використання захисних груп у синтезі. Вона не претендує на вичерпне розкриття цієї теми, і будуть наведені лише деякі (приклади).

10.1. Стратегія

У ході синтезу часто необхідно провести перетворення в одному місці, тоді як інша реакційна ділянка повинна залишитися незміненою. Для виконання цього використовуються два основних методи. Один із них, на який ми в основному, якщо не завжди, посилалися в попередніх розділах, полягає у ретельному виборі селективного реагенту та (або) умов проведення реакції. Інший спосіб, який ми розглянемо тепер докладно, передбачає таку тимчасову модифікацію ділянки, на якій реакція небажана, що вона залишається незміненою протягом реакції на іншій ділянці молекули. Наприкінці реакції можна легко регенерувати лервоначальную групу. Група, що модифікує функцію, відома йод назвою захисної групи.

Таким чином, риси, які мають бути притаманні ідеальній захисній групі, такі: 1) трупа вводиться у м'яких умовах; 2) група стабільна за умов проведення реакції, яка потрібна на проведення трансформації в інших центрах; 3) трупа видаляється у м'яких умовах. У деяких випадках можна пом'якшити останню умову та допустити можливість перетворення захисної групи безпосередньо на іншу функціональну групу. Розглянемо тепер, як можна задовольнити ці умови з прикладу захисту гідроксильних груп. Торкнемося також питання захисту аміно- та карбонільних груп. Додаткові приклади будуть наведені у гл. 14.

Сама собою ідея застосування захисних груп відома у загальній органічній хімії. Ось класичний приклад. Потрібно пронітрувати анілін та отримати n-нітроанілін. Азотна кислота – сильний окислювач, а анілін легко окислюється. Отже, нітрувати його безпосередньо не можна. Тому аміногрупу аніліну попередньо захищають: перетворюють на ацетат, набагато більш стійкий до окислювачів, потім нітрують і на закінчення видаляють захист з аміногрупи лужним гідролізом:

Тут усе просто. Анілін містить два дуже різні за характером реакційні центри - аміногрупу та ароматичне ядро. Тому вибірково захистити один із них не становить проблеми. Продукт реакції - п-нітроанілін - дуже стійке з'єднання і легко переживає умови досить жорсткого лужного гідролізу. Отже, видалення захисту також не викликає труднощів. У хімії вуглеводів справа незрівнянно складніша. Насамперед, тут функціональні групи дуже подібні, отже запровадити захист вибірково - а цьому весь сенс такої операції -дуже непросто. Таких груп у молекулі кілька (щоб не сказати багато), а захистити потрібно все, крім однієї двох. Зрозуміло, що ця обставина взагалі не спрощує завдання. Нарешті, самі вуглеводи і майже всі їх похідні - сполуки досить реакційні. Через це можливості впливів, придатних для видалення захисту на заключних стадіях, а отже, типи захисних груп, що застосовуються, жорстко обмежені.

Основні вимоги до захисних груп досить очевидні. По-перше, вони мають допускати вибіркове введення. По-друге, самі захисту мають бути цілком стійкі за умов основний реакції. По-третє, захисту повинні допускати видалення в умовах, що забезпечують безпеку як самої вуглеводної структури, так і, зрозуміло, результатів головної реакції, задля здійснення якої зводилися захисні споруди. Нарешті, не так важливо, але дуже важливо, щоб реакції введення та видалення захисних груп проходили з високими виходами: інакше весь багатостадійний синтез буде пов'язаний з занадто значними втратами.

З усього перерахованого найбільші труднощі викликає вибіркове запровадження. Тут немає якихось розроблених правил, дотримуючись яких можна механічно вибрати необхідну послідовність перетворень та типи захисних груп. Проте є ряд добре розроблених реакцій, що ведуть до утворення захистів, та низка принципів забезпечення їх регіоспецифічності. Отже, зараз грамотний синтетик може скласти реальний план синтезу, що веде до виборчого звільнення будь-якої функціональної групи в будь-якому моносахариді. Але, наголосимо ще раз, це не механічне застосування готових правил, а творчий процес, що вимагає ретельного обліку завдань конкретного синтезу та вибору оптимальної схеми з низки можливих. Тому не намагатимемося дати, так би мовити, алгоритм для вибіркового захисту функцій, а опишемо лише деякі елементарні прийоми, які застосовуються в хімії вуглеводів для цієї мети.

Розглянемо D-глюкозу. Нехай нам треба захистити всі гідроксильні групи, крім гідроксилу при С-6. Таке завдання порівняно проста, тому що цікавий для нас гідроксил первинний і помітно відрізняється за реакційною здатністю від інших гідроксилів в молекулі - вторинних спиртових і напівацетального. Цю підвищену реакційну здатність використовують на ключовій стадії синтезу. Глюкозу обробляють трифеніл-метилхлоридів (тритилхлоридом, як його часто скорочено називають) у піридині. При реакції тритилхлорид зі спиртами утворюються прості тритилові ефіри. Тритильна група дуже об'ємна, тому тритилювання просторово більш утруднених вторинних спиртів проходить повільно, тоді як первинні тритилюються легко. Завдяки цьому тритилювання глюкози проходить з високою вибірковістю і веде до утворення тритилового ефіру 12. Всі інші гідроксили можна захистити ацетилюванням оцтовим ангідридом в піридині. В отриманому похідному всі 13 функціональні групи захищені, але захищені по-різному. Тритиловий ефір може бути зруйнований кислотним гідролізом у таких умовах, які не торкаються складних ефірів - ацетатів. Продуктом такого гідролізу є тетраацетат 14, в якому вільний єдиний гідроксил при С-6.

Зверніть увагу, яким парадоксальним шляхом йде цей синтез: для того щоб вибірково звільнити гідроксил при С-6, ми починаємо з того, що його захищаємо. Проте кінцева мета досягається досить успішно. Приклад характерний у двох відносинах: по-перше, хімія вуглеводів у частині логіки введення виборчих захистів сповнена таких парадоксів, а по-друге, використання виборчого тритилювання є загальним (що рідко в цій галузі) методом звільнення первинного гідроксилу в цукрах.

Інша ділянка в молекулі моносахариду, що також має специфічні властивості,- це глікозидний центр. Для його вибіркового захисту найчастіше застосовують синтез нижчих глікозидів, в найпростішому випадку шляхом конденсації моносахаридів зі спиртами, що каталізується кислотами (синтез глікозидів по Фішеру). Найбільш поширені похідні для цієї мети - метилглікозиди, які, наприклад, а-метил-D-глюкопіранозид (15), α-метил-D-рамнопіранозід (16) або β-метил-L-арабінопіранозід (17). Для розщеплення метил-глікозидів необхідно зробити досить жорсткий кислотний гідроліз або ацетоліз, що не завжди прийнятно за умов стійкості основного продукту. Щоб уникнути цього ускладнення, користуються бензил-глікозидами (наприклад, (β-бензил-D-галактопіранозідом (18)), в яких захист може бути видалений у специфічних умовах шляхом гідрогенолізу над каталізатором паладієвим (див. схему).

Найбільші труднощі виникають при необхідності вибіркового захисту частини вторинних Гідроксил моносахаридів, так як ці групи мають найбільш близькі хімічні властивості. Найчастіше ключовою стадією таких синтезах є освіту тих чи інших ацеталей чи кеталей. Як відомо, альдегіди і кетони здатні легко конденсуватися зі спиртами в присутності кислотних каталізаторів з утворенням ацеталів або кеталей 19. Якщо в реакцію вводять двоатомний спирт з відповідним розташуванням гідроксильних груп, то така реакція призводить до аналогічно побудованих циклічних похідних типу 20. талі розщеплюються кислотним гідролізом у порівняно м'яких умовах і дуже стійкі до лугів, що робить їх придатними як захисні групи в численних типах синтезів.

Для того, щоб циклічні похідні типу 20 могли утворюватися досить легко, необхідно дотримання певних вимог структури вихідного двоатомного спирту. Дві його гідроксильні групи не повинні бути розташовані надто далеко одна від одної, тому що в іншому випадку ймовірність замикання циклу різко падає і реакція йде переважно міжмолекулярно з утворенням лінійних олігомерів. Крім того, виникнення циклічної системи не повинно викликати значних додаткових напруг в іншій частині молекули.

З цих причин можливість утворення циклічних ацеталів або кеталей підпорядковується жорсткому контролю з боку всієї структури, стереохімії та конформації субстрату. В результаті реакції, що ведуть до таких похідних алкіліденів, протікають дуже вибірково і зачіпають не всі, а лише цілком певні гідроксильні групи моносахарида або його частково захищеного похідного. Таким чином, введення алкіліденових угруповань дозволяє різко порушити монотонність функціональних груп вихідних сполук і створює основу для різноманітних способів вибіркового захисту спиртових гідроксилів.

Транскрипт

1 ЗАХИСНІ ГРУПИ В ОРГАНІЧНОМУ СИНТЕЗІ М. В. ЛИВАНЦОВ Московський державний університет ім. М.В. Ломоносова PRTETIVE GRUP IN RGANI YNTEI M. V. LIVANTV brief overview of basic protective groups is presentd, and principles of their use in organic synthesis are shown with help of concrete examples. Даний короткий огляд основних захисних груп та на конкретних прикладах обговорено принципи їх використання у тонкому органічному синтезі. ВСТУП Для вибіркової модифікації окремих функціональних груп у складних молекулах часто вдаються до використання методу захисних груп. Суть методу полягає у тимчасовому оборотному блокуванні (захисті) тих функціональних груп, які необхідно зберегти під час проведення запланованих хімічних перетворень з інших частин молекули. При цьому реалізується наступний ланцюжок хімічних перетворень: 1) запровадження захисної групи (protecting group P) у вихідний субстрат; 2) реакція між захищеним субстратом P і використовуваним реагентом Y; 3) подальше видалення блокуючої групи P та утворення продукту Y. P P PY Y P 1 Y 2 3 Метод захисних груп дозволяє також зняти питання про селективність основної реакції. Завдання значно спрощується і зводиться до більш простої проблеми до селективного введення та видалення захисних груп. Розглянемо лише найпоширеніші захисні групи і обговоримо основні принципи їх використання захисту функціональних груп. Докладніші відомості про типи захисних груп можна знайти в монографіях. ЗАХИСТ СПИРТІВ І ГЛІКОЛЬОВИХ СИСТЕМ Ліванцов М.В., При проведенні запланованих перетворень поліфункціональної молекули можуть відбуватися небажані процеси за участю гідроксильних груп: ацилювання, алкілування, окиснення, заміщення або дегідратація. Метод захисних груп дозволяє виключити ці процеси та зберегти гідроксильну групу. Один з найефективніших і найпоширеніших методів захисту гідроксильної групи в спиртах або гліколевих системах полягає в їх переведенні в прості ефіри або ацеталі (кеталі). ЛІВАНЦІВ М.В. ЗАХИСНІ ГРУПИ В ОРГАНІЧНОМУ СИНТЕЗІ 51

2 Прості ефіри Найчастіше використовують бензильну, трифенілметильну (тритильну) або силільний захисту спиртових гідроксильних груп. Бензилові ефіри. Бензильний захист вводиться у молекулу спирту дією хлористого або бромистого бензилу у присутності неорганічних основ. Вона індиферентна до дії металоорганічних сполук, багатьох окислювачів і відновників, стійка в лужному та слабокислому середовищах, але легко розщеплюється в умовах каталітичного гідрогенолізу: (((((((((1) Na 2) Br 1) 3 2)) (( ) 1) Li 2) 3 1) 2, Pd, 20 ((Трифенілметилові ефіри. Трифенілметильна (тритильна) група широко використовується для вибіркового захисту просторово більш доступних первинних гідроксильних центрів у поліспиртах.) Вона легко вводиться в молекулу спирту дією трифенілметилхлориду в присутності органічних , стійка в лужному середовищі і захищає гідроксильну групу від дії нуклеофільних реагентів.Тритильний захист видаляють кислотним гідролізом: Ac Триалкілсилілові ефіри У синтетичній практиці найбільшого поширення знайшли триметил-силільна (TM) і трет-бутилдиметилсилільна (TBDM) захисні групи. Для вибіркового захисту первинних гідроксильних груп широко використовують гідролітично стабільну об'ємну трет-бутилдиметилсилільну групу (TBDM). Ця захисна група селективно видаляється при дії фторид-іону в середовищі органічного розчинника: Ацеталі та кеталі Me 3 i хат Py K 2 3, Me, 0 Me 3 i (t-bu i TM TM (() Один з кращих традиційних методів захисту гідроксильних груп переведення спиртів в тетрагідропіранові ефіри. ) 2 2, Pd/Ba 4 н-bu 4 N F /ТГФ, 0 52 СОРОСІВСЬКИЙ ОСВІТНИЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, 5, 2001

3 реагентів, легко знімається кислотним гідролізом в м'яких умовах: ((Mg TP (TP 1) 2 2) 3 Mg, Et 2 (TP = Істотний недолік TP-захисту полягає в тому, що він не розрізняє первинні, вторинні та третинні гідроксильні групи) На практиці часто виникає потреба в субстратах, вибірково захищених за вторинними або третинними гідроксильними групами в присутності більш реакційноздатного первинного гідроксилу Ця проблема вирішується наступним чином: Циклічні ацетальні захисні угруповання етилиденова і бензилиденовая широко використовуються в хімії цукрів і глікозидів для захисту відразу двох гідроксильних центрів.Ці захисні угруповання вводяться дією на субстрат відповідних альдегідів або їх ацеталів (обмінна реакція) R, R =, R Крім того, бензиліденовий захист може бути селективно видалений методом каталітичного гідрогенолізу: 2, Pd/Bz Bz Bz = Циклічні ацетальні захисні угруповання стійкі в нейтральному та лужному середовищі, індиферентні до дії окислювачів. Як приклад наведемо синтез D-треози з D-арабиту:, D-Арабіт Pb(Ac) 4 D-Треоз Ізопропіліденові кеталі. Серед циклічних ацетальних (кетальних) методів захисту двох гідроксильних груп у гліколевих системах найбільшу цінність є ізопропіліденовий захист. 3 = Zn 2 Na, (Me 2 p 2,6 Нагрівання Ізопропіліденовий захист має суттєві переваги перед етилиденовою та бензиліденовою ЛІВАНЦІВ М.В. ЗАХИСНІ ГРУПИ В ОРГАНІЧНОМУ СИНТЕЗІ 53

4 ацетальними захисними групами: а) її введення не призводить до виникнення в молекулі, що захищається, нового хірального центру та утворення діастереомерів; б) вона менш лабільна порівняно з ацетальними угрупованнями і умови її видалення можна широко варіювати в залежності від будови центрів, що захищаються. Ця особливість ізопропіліденового захисту іноді дозволяє селективно видалити одну з декількох захисних груп цього типу, що є в молекулі: p 3, 20 ЗАХИСТ КАРБОНІЛЬНОЇ ГРУПИ На практиці найбільш поширений ацетальний (кетальний) метод захисту карбонільної групи. Ацеталі (кеталі). Ацетальна захисна група стійка в нейтральному та лужному середовищах, індиферентна до дії окислювачів та нуклеофільних реагентів. Вводиться захисна група дією на карбонільні сполуки спиртів або ортоефірів у присутності кислотних каталізаторів, а видаляється кислотним гідролізом: Et Et Et Et Et Et 3 Et, газ K, R KMn 4, 2 p 7, 0 1 MgBr 2) роботи циклічні ацеталі. По-перше, вони менш лабільні, а по-друге, вони повніше утворюються в умовах рівноважної реакції ацеталізації карбонільної групи, що дозволяє проводити багато подальших перетворення молекули без попереднього виділення ацеталів у чистому вигляді. 1,3-Діоксоланова захист. 1,3-Діоксоланова захисна група вводиться дією на карбонільні сполуки етиленгліколю в присутності кислотних каталізаторів, видаляється кислотним гідролізом: 3 (, 1) 3 ; 2) Можливості ацетального методу захисту карбонільної групи були суттєво розширені з використанням сірчаних аналогів етиленгліколю 2-меркаптоетанолу (1,3-оксатіоланаовий захист) та 1,2-димеркаптоетану (1,3-дітіоланаовий захист). 1,3-Оксатіолановий захист. На відміну від 1,3-діоксоланової 1,3-оксатіоланаовий захист селективно видаляється в нейтральному або слаболужному середовищі під дією нікелю Ренею ефективного десульфуючого реагенту: N (, N Ni Ренея = ; 1) EtMgBr 2) 3 54 СОР , 5, 2001

5 1,3-Дітіолановий захист. Селективне видалення 1,3-дітіоланового захисту досягається використанням солей ртуті (II) у різних розчинниках: ((, (2, g 2 =, g, (Останній приклад демонструє можливість захисту менш активної кетонної групи у присутності активнішої альдегідної групи). Використання 1 ,3-дітіоланового захисту дозволяє вирішити ще одну важливу синтетичну проблему проблему повного відновлення карбонільної групи в нейтральному середовищі, коли звичайні методи відновлення непридатні., Zn 2 2 /Ni Рене я, Et =, 2 На закінчення розглянемо ще один цікавий тип циклічних 1 3-дітіоацетальних систем 1,3-дітіани 1,3-дітіановий захист На відміну від інших циклічних ацетальних систем 1,3-дітіан і 2-алкілзаміщені дитіани легко депротонуються під дією сильних підстав з утворенням стабільних карбаніонів, які можна препаративно ацилювати (дитіановий синтез): 1) н-buli, ТГФ, 78; 2) 1) BuLi, ТГФ, 78; та змінити його оточення. ЗАХИСТ КАРБОКСИЛЬНОЇ ГРУПИ Найбільш простим способом захисту карбоксильної групи є її переведення в складноефірну групу. Метилові та етилові складні ефіри. Метильну та етильну складноефірні захисні угруповання широко використовують при проведенні реакцій конденсації та С-алкілування. Видаляються ці захисні угруповання в умовах жорсткого кислотного або лужного гідролізу: Et Et()Et() = (Et =(трет-бутилові ефіри. трет-бутильне складноефірне угруповання стійке до дії основ, але легко видаляється ацидолізом у м'яких умовах. Цю захисну групу використовують у випадках, коли не можна проводити лужний гідроліз: 2 N (Bu-t Na 2 N (Bu-t 2 N 2 =(, 2 2 Бензилові ефіри). .В.ЗАХИСНІ ГРУПИ В ОРГАНІЧНОМУ СИНТЕЗІ 55

6 Триметилсилілові ефіри. Триметилсилілові ефіри легко утворюються при взаємодії карбонових кислот з триметилхлорсиланом у присутності органічної основи. Це найлабільніша складефірна захисна група, її видаляють гідролізом або алкоголізом у нейтральному середовищі при кімнатній температурі. ЗАХИСТ Амінних N 2 - і NR-ГРУП Актуальність захисту N 2 - і NR-амінних центрів обумовлена їх високою основністю та нуклеофільністю, а також їх чутливістю до окислення. У літературі є безліч прикладів захисту N-зв'язків у різних галузях сучасної органічної хімії. Захист N-зв'язків в амінокислотах. Пептидний синтез Стратегічна мета пептидного синтезу – забезпечення певної послідовності амінокислотних залишків у молекулі пептиду. Ця мета досягається використанням на певних етапах пептидного синтезу захисту одних та активації інших функціональних груп. Класичний підхід до синтезу пептидів проілюструємо з прикладу отримання дипептиду гліцилаланіну. Захист аміногрупи карбоксикомпоненти N 3 () ()N N-захищений гліцин У даному випадку використана бензилоксикарбонільна захисна група (карбобензоксигрупа). Крім карбобензоксигрупи для захисту аміногрупи в амінокислотах широко використовується трет-бутоксикарбонільна група, яка селективно видаляється дією трифтороцтової кислоти або хлористого водню у відповідному розчиннику: Активація карбоксигрупи 1) 2, 2) 2 (()N 3 більше реакційноздатний змішаний ангідрид Для активації (()N ()N Et ()N ()Et вації карбоксильної групи можна також використовувати хлористий тіоніл і дициклогексилкарбодіімід. Захист карбоксигрупи амінокомпоненти Захист карбоксигрупи в пептидному синтезі досягається її прев. розділ) N 3 Et Утворення амідного зв'язку Видалення захисних груп Захисту аміно- і карбоксигруп підбирають таким чином, щоб вони могли селективно відщеплюватися незалежно одна від одної, що дозволить нарощувати пептид з будь-якого кінця: Класичний синтез поліпептидів включає величезну кількість експериментальних операцій, в тому числі операцій з виділення та очищення продуктів на кожній стадії. В даний час для синтезу поліпептидів використовують досконаліші методи. Захист N-зв'язків в аліфатичних та ароматичних амінах N 2 Et 2 ()N ()Et N 2 Et 2, Et ()N N Амідний зв'язок ()N NEt N 2 NEt N 3 N Et 1) 2, ; 2) 3 Et 2 /Pd 2, У синтетичній практиці досить часто аміногрупи захищають ацилюванням: 56 СОРОСІВСЬКИЙ ОСВІТНИЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, 5, 2001

7 N 2 (ХІМІЯ Остання схема являє собою один із методів синтезу сульфаніламіду (білого стрептоциду), ліки антимікробної дії. 2 N N() N 3 N() 2 N N 2 1) 3, t 2), 2 ВИСНОВОК , Простота методів їх селективного введення або видалення зробили метод захисних груп важливим інструментом тонкого органічного синтезу. p align="justify"> Метод захисних груп знаходить широке застосування в багатьох областях сучасної органічної хімії, але найбільш яскраво цінність цього методу простежується, мабуть, в області пептидного синтезу. У разі ароматичних амінів дезактивація аміногрупи ацилюванням не тільки захищає її від окислення, а й дозволяє контролювати ступінь та селективність електрофільного заміщення. Більшість реакцій електрофільного заміщення в ацетаніліді протікає по пара-положенню бензольного ядра: N() N() 2 3 N 3 2 4, N 4 N() 2 N 2 1) 3 2 2), 2 N 2 2 N 2 ЛІТЕРАТУРА 1 .Захисні групи в органічній хімії / За ред. Дж. Мак-Омі. М: Світ, с. 2. Бочков А.Ф., Сміт В.А. Організаційний синтез. М: Наука, с. 3. Kocienski P.J. Protecting Groups. tuttgart: Thieme, p. 4. Greene T.W. Protective Groups in rganic ynthesis. N.Y.: John Wiley and ons, p. 5. Тюкавкіна Н.А., Бауков Ю.І. Біоорганічна хімія. М: Медицина, с. Рецензент статті Г.В. Лісичкін * * * Михайло Васильович Ліванцов, кандидат хімічних наук, доцент кафедри органічної хімії хімічного факультету МДУ. Область наукових інтересів хімія кремній- та фосфорорганічних сполук. Автор понад 160 публікацій та 38 винаходів. ЛІВАНЦІВ М.В. ЗАХИСНІ ГРУПИ В ОРГАНІЧНОМУ СИНТЕЗІ 57

СПИРТИ Функціональна група – гідроксил О; суфікс - ол Класифікація за кількістю гідроксильних груп (атомність): 1. Одноатомні спирти (алканоли). 2. Двохатомні спирти (діоли чи гліколі); 3. Трихатомні

ПРОГРАМА вступних випробувань до магістратури за напрямом 18.04.01 "Хімічна технологія" Магістерська програма "Хімія та технологія продуктів тонкого органічного синтезу" 1. Сульфування. Ціль

В.М. Лісіцин Хімія та технологія ароматичних сполук: навчальний посібник Видавництво: ДеЛі, 2014. 391 с. ISBN: 978-5-905170-61-4 Описано основні методи синтезу та технології ароматичних сполук

Доцент, к.б.н. Єгорова В.П. Лекція 26 Лекція 26 Класифікація симетричний кетон симетричний кетон Лекція 26 Номенклатура альдегідів Лекція 26 Номенклатура кетонів Лекція 26 Продукти реакції озонолізу

Доцент, к.б.н. Єгорова В.П. Лекція 28 Функціональні похідні карбонових кислот Функціональні похідні карбонових кислот R - C = O ONa сіль карбонової кислоти R - C = O Cl галогенангідрид кислоти

Фоксфорд.Підручник Хімічні властивості карбонільних сполук 11 клас Хімічні властивості альдегідів та кетонів Альдегіди - хімічно активні сполуки. Їхня висока реакційна здатність пов'язана з наявністю

Фонд оціночних засобів щодо проміжної атестації учнів з дисципліни (модулю): Б1.В.ОД.31 Органічний синтез Загальні відомості 1. Кафедра Природничих наук 2. Напрям підготовки 44.03.05

Азотовмісні органічні сполуки: аміни, нітропохідні, амінокислоти 1 Аміни N 2 N 2 - аміногрупа 3 N 2 метиламін 3 N 2 3 метилетиламін 3 3 N 2 3 N триметиламін анілін (феніламін) Класифікація

11. Альдегіди та кетони 11.1.* З'єднання складу З 6 10 взаємодіє з ціаністим воднем, етиленгліколем, гідроксиламіном і фенілгідразином; при відновленні дає 3-метилпентанол-2; у лужному середовищі

Органічна хімія Курс лекцій для студентів фармацевтичного факультету Бауков Юрій Іванович професор кафедри хімії Бєлавін Іван Юрійович професор кафедри хімії Російський національний дослідницький

Лекція 18 Аліфатичне нуклеофільне заміщення Errando discimus Ми вчимося на помилках Реакції нуклеофільного заміщення у насиченого атома вуглецю в алкілгалогенідах, як метод створення зв'язку вуглець-вуглець,

16. Гетероциклічні сполуки 16.1. З'єднання А може бути отримано з фурфуролу за схемою, наведеною нижче: C C 2 C 2 l 2 3 ам необхідно: а) запропонувати спосіб синтезу фурфуролу з доступної сировини;

1,2-дикарбонільні (α-дикарбонільні) 1,3-дикарбонільні (β-дикарбонільні) НОМЕНКЛАТУРА 2-оксопропаналь (4E)-4-метилгекс-4-ен-2,3-діон 1-фенілпропан-1,2-діон 2-ацетилбензальдегід пентан-2,4-діон ацетилацетон

Захисні групи в органічному синтезі Необхідність використання захисних груп 1). Не всі функціональні групи сумісні в одній молекулі. Дикетопіперазин 2). Один і той же реагент може взаємодіяти

Доцент, к.б.н. Єгорова В.П. ЛЕКЦІЯ 22 СПИРТИ Класифікація за кількістю ОН-груп Класифікація за структурою вуглеводневого радикалу Номенклатура спиртів У назвах одноатомних спиртів гідроксильна група,

Екз. квитка 1 1. Місце хімії серед інших наук. Взаємодія фізики та хімії. Особливості хімії як науки. Основні теорії хімії. Хімічна номенклатура. 2. Причини різноманіття органічних

ПРИРОДНИЦТВО. ХІМІЯ. ОРГАНІЧНА ХІМІЯ. Кисневмісні органічні сполуки Кисневмісні органічні сполуки Кисневмісні органічні сполуки - це похідні вуглеводнів

Лекція 6 Карбонові кислоти та їх похідні -4 Будь наполегливий і твердий Мета від тебе не втече. Овідій складноефірна конденсація. Ацетооцтовий ефір та його використання у синтезі. Кето-інольна таутомерія

Завдання В8 з хімії 1. Метиламін може взаємодіяти з 1) пропаном 2) хлорметаном 3) киснем 4) гідроксидом натрію 5) хлоридом калію 6) сірчаною кислотою Метиламін – первинний амін. За рахунок неподіленої

Доцент, к.б.н. Єгорова В.П. ЛЕКЦІЯ 23 МНОГОАТОМНІ СПИРТИ Багатоатомні спирти Класифікація за положенням ВІН групи Віцинальний діол гемінальний діол Багатоатомні спирти (поліоли)

Перелік питань до диференційованого заліку Дисципліна ОП.09 Органічна хімія, Спеціальність 33.02.01 «Фармація», група 251 семестр 4 1. Перерахуйте та поясніть основні положення теорії хімічної

Одержання одноатомних спиртів. 1. Гідратація алкенів (промисловий метод). Реакція протікає під впливом фосфорнокислого каталізатора та при пропусканні через пари води: Реакція йде за правилом Марковникова,

Лекція 14 Органічна хімія весняний семестр 2017 План лекції: 1. Алкілгалогеніди, спирти, ефіри, аміни (продовження): - Реакції нуклеофільного заміщення (S N 1, S N 2) - Порівняння властивостей спиртів та фенолів

11. Граничні одноатомні та багатоатомні спирти, феноли Граничні спирти функціональні похідні граничних вуглеводнів, у молекулах яких міститься одна або кілька гідроксильних груп. за

Лекція 4 Карбонові кислоти та їх похідні -2 Працюй для того, щоб насолоджуватися. Ж.-Ж. Руссо Тетраедричний механізм взаємодії нуклеофілів з карбоновими кислотами та їх довільними. Реакція карбоксилатів

Лекція 5 Карбонові кислоти та їх похідні -3 Праця звільняє нас від трьох великих зол: нудьги, пороки та потреби. Вольтер Складні ефіри. Методи отримання: етерифікація карбонових кислот (механізм), ацилювання

Лекція 27 Карбонільні сполуки. Реакції зі спиртами та амінами Usus magister egregious Досвід чудовий вчитель Реакція Анрі, взаємодія альдегідів та кетонів з аліфатичними нітро-сполуками.

Вимоги до рівня підготовки учнів: В результаті вивчення хімії на базовому рівні учень повинен знати / розуміти найважливіші хімічні поняття: речовина, хімічний елемент, атом, молекула,

Лекція 8 Аміни. Синтез та властивості Труднощі попереду. Вергілій Класифікація, ізомерія, номенклатура амінів. Методи отримання: алкілування аміаку та амінів за Гофманом, фталіміду калію (Габріель), відновлення

Отримання амінів. 1. Алкілування аміаку (основний спосіб), який відбувається при нагріванні алкілгалогеніду з аміаком: Якщо алкілгалогенід у надлишку, то первинний амін може вступати в реакцію алкілування,

Міністерство освіти та науки РФ Московська державна академія тонкої хімічної технології ім. М.В. Ломоносова Кафедра хімії та технології біологічно активних сполук ім. Н.А. Преображенського

Чверть 1 Органічні речовини – це речовини, що містять вуглець. Розділ хімії, що вивчає сполуки вуглецю, називається органічною хімією. Речовини, що мають однаковий склад та однакову молекулярну

С п і р ти R Функціональні г р у п пи Функц. група Клас органічних речовин Гідроксил Карбоніл Карбоксіл C С пірти та феноли Альдегіди Кетони C Карбонові кислоти Приклад 3 C C 2 C 2 3 C C C 3

ЗМІСТ ПРОГРАМИ Розділ 1. Хімічний елемент Тема 1. Будова атомів. Періодичний закон та періодична система хімічних елементів Д.І. Менделєєва. Сучасні уявлення про будову атомів.

ЄДІ з хімії: важкі питання органічної хімії Вебінар 5. Спирти, феноли М.А.Ахметов, доктор педагогічних наук, кандидат хімічних наук, професор кафедри методики природничо-наукової освіти

Доцент, к.б.н. Єгорова В.П. Лекція 31 Структурні формули Класифікація за природою вуглеводневого радикалу Четвертинні амонієві солі та основи Класифікація амінів залежно від природи вуглеводневого

Можливості УМК "Хімія" В.В. Єрьоміна для розвитку пізнавальної активності та творчих здібностей учнів на прикладі підручника 10 кл. (Поглиблений рівень) теми «Карбонові кислоти. Аміни. амінокислоти.

Тема 23. Аміни. Амінокислоти та пептиди Зміст теми: Аміни, їх класифікація та номенклатура. Способи одержання та хімічні властивості амінів. Анілін, його електронна будова. Залежність основних властивостей

КВИТКИ З ХІМІЇ 10-11 КЛАС. КВИТОК 1 1. Періодичний закон та періодична система хімічних елементів Д.І. Менделєєва з урахуванням поглядів на будову атомів. Значення періодичного закону для

Номенклатура Ізомерія Властивості Одержання Білки Амінокислоти органічні біфункціональні сполуки, до складу яких входять карбоксильні групи СООН та аміногрупи -NH 2. Загальна формула граничних амінокислот

Варіант 1 1. Отримайте ізопропанол із відповідного: а) алкену; б) галогенопохідного; в) кетону. 2. Напишіть реакції ізопропанолу з наступними реагентами: а) К, б), 140 0, в) PCl 5. 3. Отримайте фенол

Запитання для підготовки до іспитів Теоретичні основи органічної та елементоорганічної хімії: 1. Теорія хімічної будови А.М. Бутлерова. sp 3, sp 2, sp гібридизація вуглецевого атома. Типи хімічних

11 клас Варіант 2 Завдання 1 Концентровану сірчану кислоту додали до кристалічного хлориду калію, у результаті утворилася кисла сіль і виділився газ. Отриманий газ ввели у реакцію порошком

11. Азотовмісні органічні сполуки 11.1. Нітросполуки. Аміни Дуже важливі в народному господарстві азотовмісні органічні речовини. Азот може входити до органічних сполук у вигляді нітрогрупи.

V.3. Нуклеофільне приєднання по кратним зв'язкам 1 орбіталь нуклеофіла з неподіленою парою електронів

10. Аміни, азосполуки, солі діазонію 10.1. Розташуйте з'єднання в ряд у порядку збільшення основності: а) аміак; б) метиламін; в) диметиламін; г) ацетанілід; д) анілін; е) пара-нітроанілін; ж) мета-аміноанізол;

Доцент, к.б.н. Єгорова В.П. Лекція 21 МЕТАЛОРГАНІЧНІ З'ЄДНАННЯ Металоорганічні сполуки Структура зв'язку метал-вуглець Металоорганічні сполуки органічні сполуки, в молекулах яких

Лекція 23 Захисні групи (Protective groups Pg) Не люби спати, щоб тебе збідніти; Тримай відкритими очі свої, і будеш досхочу їсти хліб. Біблія Захисні групи. Основні поняття. Основні типи захищених

ОРГАНІЧНА ХІМІЯ ТЕМА 4. КІСЛОРОДМІСНІ З'ЄДНАННЯ 4.3. КАРБОНОВІ КИСЛОТИ ТА ЇХ ВИРОБНИЧІ 4.3.2. ВИРОБНИЧІ КАРБОНОВИХ КИСЛОТ Функціональні похідні карбонових кислот містять модифіковану

АМІНОКИСЛОТИ. ПЕПТИДИ. БІЛКИ Амінокислотами називаються карбонові кислоти, у вуглеводневому радикалі яких один або кілька атомів водню заміщені аміногрупами. Залежно від взаємного розташування

Окисно-відновні реакції в органічній хімії Автор-упорядник: Раєвська М.В. Ступінь окиснення Ступінь окиснення відповідає заряду, який виник би на атомі даного елемента в хімічному

ОРГАНІЧНА ХІМІЯ ТЕМА 2. ОСНОВНІ КЛАСИ ОРГАНІЧНИХ СПОЛУКІВ 3. ГАЛОГЕНОВИРОБНИХ ВУГЛЕВОДОРОДІВ ГАЛОГЕНОВИРОБНИХ ВУГЛЕВОДОРОДІВ Це органічні сполуки, що утворюються при заміні

Міністерство освіти і науки Російської Федерації ФЕДЕРАЛЬНА ДЕРЖАВНА БЮДЖЕТНА ОСВІТАЛЬНА УСТАНОВА ВИЩОЇ ОСВІТИ «САРАТІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ ДОСЛІДНИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТ

ІМЕННІ РЕАКЦІЇ 1. Реакція Вагнера Є.Є. Окислення алкенів у цис - α - гліколі дією розведеного розчину перманганату калію в лужному середовищі (гідроксилування): 3 - = - 3 KMn 4 2 - бутен Na водн.

I та II розділи 1. Класифікація, номенклатура органічних сполук. Теорія будови органічних сполук А.М. Бутлерова. Типи зв'язків у органічних сполуках. 2. Алкани. Гомологічний ряд алканів.

Хімія і життя Розв'язання задачі 1 (А. В. Бачова) 1. Виходячи з того, що глюкоза це альдогексоза, для зображення N-ацетил-d-глюкозаміну в проекції Фішера треба намалювати зверху альдегідну групу, потім

ÓÄÊ 373.167.1:54 ÁÁÊ 24ÿ7 Ì 55 Ì 55 Ìåøêîâà Î. Â. ÅÃÝ. Õèìèÿ: óíèâåðñàëüíûé ñïðàâî íèê / Î.Â. Ìåøêîâà. Ì. : ßóçà-ïðåññ, 2013. 352 ñ. (ÅÃÝ. Óíèâåðñàëüíûé ñïðàâî íèê). ISBN 978-5-99550-658-4 Ñïðàâî íèê

12. Карбонільні сполуки. Карбонові кислоти. Вуглеводи. Карбонільні сполуки До карбонільних сполук відносяться альдегіди та кетони, в молекулах яких присутня карбонільна група Альдегіди

14. Нітросполуки 14.1.* З'єднання (C 3 7 2) реагує з a 2 у кислому середовищі з утворенням нерозчинної у водних розчинах лугів сполуки. З'єднання А розчиняють у водному розчині a додають

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ Федеральна державна бюджетна освітня установа вищої професійної освіти «Кемеровський державний університет» Хімічний

Програма лекційного курсу «Загальна хімія» для студентів фізичного факультету МДУ (2 семестр, 15 лекцій) ЗМІСТ ЛЕКЦІЙ Розділ I. Основні поняття та закони хімії 1. Основні уявлення про хімію 1.

ЄДІ з хімії: гідроліз Молчанова Галина Миколаївна К.х.н. вчитель хімії МОУ Котеревська ЗОШ 1 завдання у роботі Перевірені елементи змісту Рівень складності завдання Макс. бал 8 Характерні хімічні

АЗОЗМІСНІ СПОЛУКИ (АМІНИ) Аміни - похідні аміаку, отримані заміщенням атомів водню на вуглеводневі радикали. Залежно від числа радикалів розрізняють первинні (R NH 2), вторинні

МОНОГОГАЛОГЕНОВИРОБНИЧІ I. Моногалогенопохідні, галоїдні алкіли. Класифікація: на кшталт атома вуглецю при галогені. 1-бромбутан, п первинні C 3 -C 2 -C 2 -C 2 - бромистий н-бутил (за типом вуглеводневого

Завдання другого теоретичного туру ХІМІЯ І ЖИТТЯ Завдання 1 Пептиди: синтез та визначення послідовності амінокислот. «Білки це ключові компоненти всіх живих організмів. Якщо ми хочемо зрозуміти і навчитися

У багатостадійному синтезі, як правило, доводиться мати справу з поліфункціональними сполуками. У цьому виникають дві проблеми.
1) Не всі функціональні групи сумісні в одній молекулі. Так, наприклад, ефір -амінокислоти нестійкий - він легко утворює гетероцикл (дикетопіперазин) поряд з полімером:

Не можна отримати магній- або літійорганічна сполука, що містить в молекулі карбонільну функцію, і т.д.

2) Один і той же реагент може взаємодіяти з різними функціональними групами.

У розглянутих ситуаціях використовують вибіркову блокаду тих чи інших функціональних груп, створюючи так звані захисні групи, що маскують цю функцію. Так, наприклад, реакція Кневенагеля між ваніліном та малоновою кислотою ускладнюється іншими реакціями, пов'язаними з наявністю фенольної ОН-групи. Тому ВІН-групу ваніліну блокують, "захищають".

Таким чином, завдання використання захисних груп включає два моменти: створення захисної групи та видалення після проведення необхідних змін у молекулі.

Одну і ту ж функціональну групу можна захистити у різний спосіб. Ось, наприклад, деякі способи створення та видалення захисних груп для спиртів:

Конкретну захисну групу вибирають з урахуванням реагентів та умов реакції так, щоб у цих умовах захисна група не руйнувалася.

Наприклад, група ТНР стійка в лужних умовах (рН 6-12), але нестійка до водних розчинів кислот і кислот Льюїса. ТНР група відносно стійка до дії нуклеофілів та металоорганічних сполук, до гідридів, гідрування та дії окислювачів.

Однією з найбільш популярних захисних груп спиртів є трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) група. Ефіри спиртів з цією групою стійкі до дії багатьох реагентів, причому захисна група легко видаляється в умовах, що не торкаються інших функціональних груп. TBDMS захист приблизно в 10 4 разів більш стійкий до гідролізу, ніж триметилсилільний (TMS) захист.

Тут немає потреби докладно зупинятись на використанні різних захисних груп, оскільки в даний час є вичерпні монографії на цю тему. Велике достоїнство монографій - наявність у яких кореляційних таблиць, дозволяють передбачити поведінка цієї захисної групи у тих чи інших умовах.

Наразі вироблено певні стратегії, що дозволяють використовувати захист різних груп у процесі даного синтезу. Ці підходи викладено у огляді .

В даний час виділяють дві основні стратегічні лінії при використанні захисних груп: а) принцип "ортогональної стабільності" та б) принцип "модульованої лабільності". Ці принципи відносяться до тих випадків, коли в процесі синтезу одночасно використовуються різні захисні групи.

Принцип ортогональної стабільності вимагає, щоб кожна з захисних груп, що використовуються, видалялася в таких умовах, в яких інші захисні групи залишаються без змін. Як приклад можна навести поєднання тетрагідропіранільної, бензоїльної та бензильної груп.

За такого підходу цю захисну групу можна видалити будь-якої стадії синтезу.

Принцип модульованої лабільності передбачає, що всі захисні групи, що використовуються, видаляються в подібних умовах, але з різною легкістю, наприклад:

При цьому найменш кислотно-чутливу метоксиметильну захисну групу не можна видалити, не торкнувшись інших захисних груп.

В даний час в арсеналі хіміка-синтетика є велика кількість різних захисних груп. Однак, синтез треба прагнути планувати так, щоб обійтися або без захисних груп, або звести їх застосування до мінімуму. Тут доречно навести дуже важливу фразу з огляду: "The best protecting group is no protecting group". ("Найкраща захисна група - відсутність захисної групи")

Слід пам'ятати, що використання захисних груп у синтезі потребує додаткових операцій. Це подовжує та подорожчає синтез. З іншого боку, застосування захисних груп, зазвичай, негативно б'є по виході цільового продукту.

Вибір стратегії аналізу

Як було зазначено, під час аналізу треба використовувати якнайбільше стратегічних підходів. Однак, часто одна із стратегічних ліній виявляється основною, що визначає в аналізі (і, відповідно, у синтезі). Розглянемо як приклад аналіз молекули луцидуліну - алкалоїду, що міститься в деяких видах плаунів ( Lycopodium).

Наявність у молекулі луцидуліну угруповання

легко створюваної реакцією Манніха однозначно підказує перше розчленування, що дає значне спрощення структури:

Фактично, завдання синтезу луцидулина зводиться до задачі синтезу ТМ38. У структурі молекули цієї сполуки видно певне розташування карбонільної групи в кільці А по відношенню до кільця, яке спонукає скористатися трансформом Робінсона. Тоді аналіз ТМ38 буде виглядати так.

Аналіз 1

З'єднання (35) містить ретрон анелування за Робінсоном, відповідно до якого і проводимо подальші розчленування:

Таким чином, розглянутий аналіз ТМ38 привів до доступних сполук: ефіру кротонової кислоти, ацетону та метилвінілкетону. Цей аналіз дозволяє спланувати побудову скелета молекули ТМ38, проте це не дає можливості створити потрібні стереосоотношения в молекулі. Для вирішення цього завдання слід керуватися іншою стратегією, що базується на стереохімії.

В основі структури ТМ38 знаходиться система цис-декаліну, створювати яку можна, базуючись на таких потужних реакціях (див. табл.1), як реакція Дільса-Альдера та сигматропні перегрупування, які йдуть стереоселективно.

Розглянемо кістяк молекули ТМ(38) (36). Додавання двох кратних зв'язків у структуру (36) формує ретрон перегрупування Коупа (37), а відповідний трансформ призводить до ретрону Дільса-Альдера в молекулі (38).

Аналіз 2.

Отримане з'єднання (39) малопридатне як дієнофіл в реакції Дільса-Альдера (відсутня електроноакцепторна група). Враховуючи це, а також те, що кістяк (36) не містить необхідних функціональних груп, модифікуємо молекулу (37), ввівши в неї групи, що легко перетворюються на карбонільні:

У цьому випадку кістяк (36) перетворюється на проміжне (в синтезі ТМ38) з'єднання (40), аналіз якого тепер очевидний.

Аналіз 3

Звісно, у процесі синтезу замість кетена у реакції Дільса-Альдера краще використовувати його синтетичний еквівалент - a-хлоракрилонітрил. Дієн (42) може бути отриманий ізомеризацією несопряженного дієна - продукту відновлення анізолу по Берчу:

На цьому етапі синтезу характер завдання змінюється. Тепер треба спланувати синтез ТМ38 із заданої сполуки (40), підхід до якої продиктований попередньою стереохімічною стратегією. По суті, необхідно видозмінити та перемістити в сусіднє положення функціональну групу ТМ38. Найбільш раціонально такий підхід здійснити з урахуванням створення кратного зв'язку С=С між сусідніми положеннями молекули. Така практика, крім того, дозволить контролювати стереохімію реакцій за рахунок особливостей цис-декалінової системи.

У молекулі (43) підняте вгору шестичленне кільце (А) створює стеричні перешкоди підходу реагенту до З=З зв'язку зверху (це добре видно на моделі).

При захисті будь-яких функціональних груп, які необхідно зберегти при проведенні запланованих хімічних реакцій по інших частинах молекули, реалізується наступний ланцюжок хімічних перетворень:

1) Введення захисної групи (P) у вихідний субстрат S;

2) Реакція між захищеним субстратом S і використовуваним реагентом Y;

3) Наступне видалення блокуючої групи P та утворення продукту SY.

Сильна нуклеофільність, легка окислюваність та кислий характер тіольної групи цистеїну вимагають селективного блокування групи на всіх стадіях синтезу. У 1930 р. дю Виньо вперше застосував S-бензильний залишок для захисту тіольної функції. У наш час дедалі більшого значення набувають такі групи, які можуть призводити прямо до дисульфідного зв'язування з утворенням цистину без попереднього деблокування. Для утворення дисульфідних містків служать методи йодолізу, роданолізу (диродановий метод або метод Хіскн) або метод Камбер (за допомогою метоксикарбонілсульфенілхлориду Cl-S-CO-OCH3).

Найбільш уживаними тіолзахисними групами є ациламіїометилнапівноацетал (S.N-ацеталі), тіоацеталі, тіоефіри, тіоуретани та несиметричні дисульфіди.

Незважаючи на значну кількість захисних груп, запропонованих для блокування тіольної функції, пошук нових реагентів триває, тому що кожна з груп має ряд недоліків.

Дифенілметил

пептидний захист тіольний ангідрид

Дифенілметил (або інакше бензгідрил) є радикалом дифенілметану.

Мал. 6.

Дифенілметан може бути отриманий з бензолу і хлористого бензилу (1.1) із застосуванням як конденсуючого агента хлористого алюмінію, фтористого водню, хлористого берилію, подвійної солі хлористого алюмінію та хлористого натрію, цинкового пилу, хлор.

Бензол та бензиловий спирт дають дифенілметан при дії фтористого бору, фтористого водню або хлористого берилію (1.2).

Дифенілметан був отриманий також з бензолу, хлористого метилену та хлористого алюмінію (1.3) та з бензолу, формальдегіду в середовищі концентрованої сірчаної кислоти (1.4). Відновлення бензофенолу до дифенілметану було здійснено дією йодисто-водневої кислоти і фосфору, натрію і спирту, і сплавлення з хлористим цинком і хлористим натрієм (1.5). Конденсацію хлористого бензилмагнію з бензолом з утворенням дифенілметану можна здійснити додаванням невеликих кількостей магнію та води (1.6).

S -Бензгідрильний захист

За даними класичних досліджень тіоефіри - найбільш відомі та широко використовувані захисні групи для тіолів. Тіоефірні похідні цистеїну або інших тіол зазвичай отримують реакцією нуклеофільного заміщення, в якій меркаптофункція виступає як нуклеофіл. Бензгідрил використовується для захисту тіолів у вигляді бензгідрилового ефіру.

2.2.1 Введення S-бензгідрильного захисту

S-Бензгідрильну захисну групу вперше запропонували Зервас та Фотакі. Вони показали, що для введення бензгідрильного захисту можна використовувати не тільки тіоефіри, а й хлориди. Так, наприклад, щоб ввести бензгідрильний захист в L-цистеїн, потрібно взяти підходящий хлорид і вплинути на хлоргідрат цистеїну в диметилформаміді.

Мал. 7.

2.2.2 Видалення S-бензгідрильного захисту

S - Бензгидрильну захисну групу видаляють нагріванням до 70°З трифтороцтової кислотою, що містить фенол, або з меншим успіхом 2 н. розчином бромистого водню в оцтовій кислоті за 50-55°С. Нещодавно в результаті детального вивчення умов реакції було показано, що при використанні трифтороцтової кислоти, що містить 2,5% фенолу (16 год, 30°С) або 15% фенолу (15 хв, 70°С) тіол утворюється практично з кількісним виходом. При додаванні 10% води вихід тіолу знижується, мабуть, через зниження кислотності реакційної суміші, що призводить до зменшення утворення сполученої кислоти з тіоефіру. За даними Кеніга та ін, трифтороцтова кислота при 70°З відсутність фенолу практично не діє на S-бензгидриловий ефір.

Зервакс і Фотакі показали, що S-бензгідриловий ефір L-цистеїну можна розщепити дією іонів срібла або ртуті.

Сакакібара та ін. запропонували видаляти S-бензгідрильну захисну групу фтористим воднем та анізолом. Як і слід було очікувати, розщеплення сульфідів відбувалося швидко через велику стійкість катіонів, що утворюються.

S-Бензгідрильний захист можна зняти дією сульфенілтіоціанатів або родану у присутності сульфідного зв'язку використовуючи кислі умови.

Мал. 8. Схема видалення бензгідрильного захисту

Трет-бутільна захисна група

У пептидному синтезі для захисту тіольної групи також використовують трет-бутилові ефіри. Вони мають дуже велике значення для синтезу пептидів, т.к. трет - бутилефірна група дуже легко відщеплюється.

Мал. 9.

Трет-бутиловий ефір отримують при взаємодії спирту з надлишком ізобутилену в умовах кислотного каталізу (конц. H2SO4) при кімнатній температурі:

2.3.1 Введення трет-бутильної захисної групи

S-трет-бутиловий ефір вводиться і виходять наступним чином:

Також при обробці N - фталоїл - L - цистеїну ізобутеленом у присутності сірчаної кислоти як каталізатор з досить високим виходом отриманий трет-бутиловий ефір N - фталоїл - S - трет - бутил - L - цистеїну :

2.3.2 Видалення трет-бутильної захисної групи

Результати досліджень Ола, Кейна та ін. показали, що трет-бутильну групу можна видалити в кислому середовищі. Зрозуміло, однак, що якщо не застосовувати сильні кислоти, реакція йде повільно і положення рівноваги, як правило, несприятливо. Каллаган та співр. вивчаючи введення та видалення S-трет-бутільних груп у різних пептидах, дійшли аналогічного висновку.

Для гладкого видалення S-трет-бутильної групи в трет-бутилового ефіру S-трет-бутил-L-цистеїну випробуваний цілий ряд кислотних реагентів. Всі вони, за винятком трифтороцтової кислоти (найслабкішої з вивчених), призводять до звільнення деякої кількості цистеїну; найбільш ефективними виявилися сильні кислоти (хлорна кислота в оцтовій), але навіть у цих умовах був присутній S-трет-бутил-L-цистеїн. Однак Сакакібара та ін показали, що S-трет-бутильну групу можна гладко видалити з цистеїну під дією сильної кислоти та акцептора катіонів (фтористий водень - анізол).

Останню реакцію, що протікає при кімнатній температурі, можна використовувати для препаративних синтезів, оскільки вона дає високі виходи тіолів. Незважаючи на це, отримання S-трет-бутилтіоефірів цистеїну досі не знайшло застосування для захисту.

Але Бейєрман і Бонтеко показали, що S-трет-бутил-L-цистеїн розщеплюється при кип'ятінні з водним розчином хлориду ртуті ( II).