Grup protector. Chimia grupărilor protectoare în sinteza organică. Îndepărtarea protecției S-benzhidril

Acest capitol este dedicat luării în considerare a principalelor caracteristici ale utilizării grupurilor protectoare în sinteză.Nu se pretinde a fi o discuție exhaustivă a acestui subiect, ci doar câteva (exemple) vor fi date.

10.1. Strategie

În timpul unei sinteze, este adesea necesar să se efectueze o transformare la un loc, în timp ce un alt situs reactiv trebuie să rămână neschimbat. Există două metode principale utilizate pentru a realiza acest lucru. Una dintre acestea, la care ne-am referit cel mai mult, dacă nu întotdeauna, în capitolele anterioare, este selecția atentă a reactivului selectiv și/sau a condițiilor de reacție. O altă metodă, pe care o vom considera acum în detaliu, implică o astfel de modificare temporară a locului în care reacția este nedorită încât să rămână neschimbată în timpul reacției la un alt loc al moleculei. La sfârșitul reacției, grupul inițial poate fi regenerat cu ușurință. Grupul de modificare a funcției este cunoscut ca grup de protecție.

Astfel, trăsăturile care ar trebui să fie inerente unui grup de protecție ideal sunt următoarele: 1) trupa este introdusă în condiții blânde; 2) grupul este stabil în condițiile efectuării reacției necesare efectuării transformării la alte centre; 3) trupa este îndepărtată în condiții blânde. În unele cazuri, este posibil să se relaxeze ultima condiție și să se permită posibilitatea transformării grupului de protecție direct într-o altă grupare funcțională. Să considerăm acum cum pot fi îndeplinite aceste condiții folosind exemplul de protecție a grupărilor hidroxil. Să ne referim și la problema protecției grupărilor amino și carbonil. Exemple suplimentare vor fi date în cap. 14.

Ideea de a folosi grupurile protectoare în sine este cunoscută în chimia organică generală. Iată un exemplu clasic. Este necesară nitrarea anilinei și obținerea n-nitroanilinei. Acidul azotic este un agent oxidant puternic, iar anilina este ușor de oxidat. Prin urmare, nu poate fi nitrat direct. Prin urmare, gruparea amino a anilinei este mai întâi protejată: este transformată în acetat, care este mult mai rezistent la agenții oxidanți, apoi este nitrat și în final protecția față de gruparea amino este îndepărtată prin hidroliză alcalină:

Totul este simplu aici. Anilina conține două centre de reacție foarte diferite - o grupă amino și un inel aromatic. Prin urmare, protejarea selectivă a unuia dintre ele nu este o problemă. Produsul de reacție, p-nitroanilina, este un compus foarte stabil și supraviețuiește cu ușurință condițiilor de hidroliză alcalină destul de severă. Prin urmare, îndepărtarea protecției este, de asemenea, ușoară. În chimia carbohidraților situația este incomparabil mai complicată. În primul rând, grupurile funcționale de aici sunt foarte asemănătoare, așa că introducerea selectivă a protecției - și acesta este scopul unei astfel de operațiuni - este foarte dificilă. Există mai multe astfel de grupuri în moleculă (cel puțin), dar toate, cu excepția uneia sau două, trebuie protejate. Este clar că această împrejurare, în general, nu simplifică problema. În cele din urmă, carbohidrații înșiși și aproape toți derivații lor sunt compuși destul de reactivi. Din această cauză, posibilitățile de acțiuni adecvate pentru îndepărtarea protecțiilor în etapele finale și, prin urmare, tipurile de grupări de protecție utilizate, sunt sever limitate.

Cerințele de bază pentru protejarea grupurilor sunt destul de evidente. În primul rând, trebuie să permită administrarea selectivă. În al doilea rând, apărările în sine trebuie să fie destul de stabile în condițiile reacției principale. În al treilea rând, protecțiile trebuie să permită îndepărtarea în condiții care să asigure siguranța atât a structurii carbohidraților în sine, cât și, desigur, a rezultatelor reacției principale, de dragul căreia au fost ridicate structurile de protecție. În cele din urmă, nu este atât de important, dar foarte important, ca reacțiile de introducere și îndepărtare a grupărilor protectoare să aibă loc cu randamente mari: în caz contrar, întreaga sinteză în mai multe etape va fi asociată cu pierderi prea semnificative.

Dintre toate cele de mai sus, administrarea selectivă provoacă cele mai mari dificultăți. Nu există reguli dezvoltate, după care puteți selecta mecanic secvența necesară de transformări și tipurile de grupuri de protecție. Cu toate acestea, există o serie de reacții bine dezvoltate care conduc la formarea de apărări și o serie de principii pentru asigurarea regiospecificității acestora. Așadar, acum un sintetizan competent poate elabora un plan de sinteză real care să conducă la eliberarea selectivă a oricărei grupe funcționale din orice monozaharid. Dar, să subliniem încă o dată, aceasta nu este o aplicare mecanică a regulilor gata făcute, ci un proces creativ care necesită o analiză atentă a sarcinilor unei sinteze specifice și selectarea schemei optime dintr-un număr de posibile. Prin urmare, nu vom încerca să dăm, ca să spunem așa, un algoritm de protecție selectivă a funcțiilor, ci vom descrie doar câteva tehnici elementare utilizate în chimia carbohidraților în acest scop.

Să ne uităm la D-glucoză. Să presupunem că trebuie să protejăm toate grupările hidroxil, cu excepția hidroxilului la C-6. Această sarcină este relativ simplă, deoarece hidroxilul de care ne interesează este primar și diferă semnificativ ca reactivitate de restul hidroxililor din moleculă - alcool secundar și hemiacetal. Această reactivitate crescută este utilizată în stadiul cheie al sintezei. Glucoza este tratată cu clorură de trifenil metil (clorură de tritil așa cum este adesea abreviată) în piridină. Când clorura de tritil reacţionează cu alcoolii, se formează eteri tritilici. Gruparea tritil este foarte voluminoasă, astfel încât tritilarea alcoolilor secundari mai împiedicați spațial se desfășoară lent, în timp ce tritilarea primară este ușoară. Din această cauză, tritilarea glucozei are loc cu selectivitate ridicată și duce la formarea esterului tritilic 12. Toți ceilalți hidroxili pot fi protejați în continuare prin acetilarea cu anhidridă acetică în piridină. În derivatul 13 rezultat, toate grupările funcționale sunt protejate, dar protejate diferit. Esterul tritilic poate fi distrus prin hidroliză acidă în condiții care nu afectează esterii de acetat. Produsul unei astfel de hidrolize este tetraacetatul 14, în care singurul hidroxil liber este la C-6.

Observați calea paradoxală pe care o parcurge această sinteză: pentru a elibera selectiv hidroxilul la C-6, începem prin a-l proteja. Și totuși, obiectivul final este atins cu succes. Exemplul este caracteristic în două privințe: în primul rând, chimia carbohidraților în ceea ce privește logica introducerii protecțiilor selective este plină de astfel de paradoxuri, iar în al doilea rând, utilizarea tritilării selective este o metodă comună (rară în acest domeniu) de eliberare a hidroxil primar în zaharuri.

O altă regiune din molecula de monozaharidă care are și proprietăți specifice este centrul glicozidic. Pentru protecția sa selectivă se folosește cel mai des sinteza glicozidelor inferioare, în cel mai simplu caz prin condensarea catalizată acid a monozaharidelor cu alcooli (sinteza Fischer a glicozidelor). Cei mai comuni derivați în acest scop sunt metil glicozide, cum ar fi α-metil-D-glucopiranozida (15), α-metil-D-ramnopiranozida (16) sau β-metil-L-arabinopiranozida (17). Pentru a descompune glicozidele de metil, este necesar să se efectueze hidroliză acidă sau acetoliză destul de severă, care nu este întotdeauna acceptabilă din cauza condițiilor de stabilitate ale produsului principal. Pentru a evita această complicație, se folosesc benzil glicozide (de exemplu, (β-benzil-D-galactopiranozid (18)), în care protecția poate fi îndepărtată în condiții specifice prin hidrogenoliză peste un catalizator de paladiu (vezi diagrama).

Cele mai mari dificultăți apar atunci când este necesară protejarea selectivă a unei părți a hidroxil monozaharidelor secundare, deoarece aceste grupări au cele mai apropiate proprietăți chimice. Cel mai adesea, etapa cheie în astfel de sinteze este formarea anumitor acetali sau cetali. După cum se știe, aldehidele și cetonele se pot condensa cu ușurință cu alcooli în prezența catalizatorilor acizi pentru a forma acetali sau cetali. derivați ciclici de tip 20. Acetalii și cetalii thali sunt scindați prin hidroliză acidă în condiții relativ blânde și sunt foarte rezistenți la alcalii, ceea ce îi face adecvati ca grupări protectoare în numeroase tipuri de sinteze.

Pentru ca derivații ciclici de tip 20 să se formeze destul de ușor, trebuie îndeplinite anumite cerințe pentru structura alcoolului dihidroxilic original. Cele două grupări hidroxil ale sale nu ar trebui să fie situate prea departe una de cealaltă, deoarece, în caz contrar, probabilitatea de închidere a inelului scade brusc și reacția se desfășoară de preferință intermolecular cu formarea de oligomeri liniari. În plus, apariția unui sistem ciclic nu ar trebui să provoace un stres suplimentar semnificativ în restul moleculei.

Din aceste motive, capacitatea de a forma acetali ciclici sau cetali este supusă unui control strict de către structura generală, stereochimia și conformația substratului. Ca rezultat, reacțiile care conduc la astfel de derivați de alchiliden au loc foarte selectiv și afectează nu toate, ci doar grupările hidroxil foarte specifice ale monozaharidei sau derivatului său parțial protejat. Astfel, introducerea grupărilor alchiliden face posibilă spargerea dramatică a monotonității grupărilor funcționale ale compușilor de pornire și creează baza pentru o varietate de metode de protecție selectivă a hidroxililor alcoolici.

Transcriere

1 GRUPURI DE PROTECȚIE ÎN SINTEZĂ ORGANICĂ M. V. LIVANTSOV Universitatea de Stat din Moscova. M.V. Lomonosov GRUP PRTETIV ÎN RGANI YNTEI M. V. LIVANTV Este prezentată o scurtă prezentare a grupurilor protectoare de bază, iar principiile utilizării lor în sinteza organică sunt prezentate cu ajutorul exemplelor concrete. Este oferită o scurtă prezentare a principalelor grupări protectoare și principiile utilizării lor în sinteza organică fină sunt discutate folosind exemple specifice. INTRODUCERE Pentru a modifica selectiv grupurile funcționale individuale în molecule complexe, este adesea folosită metoda grupării protectoare. Esența metodei este blocarea (protecția) temporară reversibilă a acelor grupuri funcționale care trebuie păstrate în timpul transformărilor chimice planificate în alte părți ale moleculei. În acest caz, se realizează următorul lanț de transformări chimice: 1) introducerea unei grupări protectoare (grupare protectoare P) în substratul original; 2) reacția dintre substratul protejat P și reactivul Y utilizat; 3) îndepărtarea ulterioară a grupării de blocare P și formarea produsului Y. P P PY Y P 1 Y 2 3 Metoda de protecție a grupărilor ne permite de asemenea să înlăturăm problema selectivității reacției principale. Problema este simplificată semnificativ și redusă la o problemă mai simplă de introducere selectivă și îndepărtare a grupărilor protectoare. Să luăm în considerare doar grupurile protectoare cele mai frecvent utilizate și să discutăm principiile de bază ale utilizării lor pentru a proteja grupurile funcționale. Mai multe detalii despre tipurile de grupări protectoare pot fi găsite în monografii. PROTECȚIA SISTEMULUI DE ALCOOLI ȘI GLICOL Livantsov M.V., Când se efectuează transformări planificate ale unei molecule polifuncționale, pot apărea procese nedorite cu participarea grupărilor hidroxil: acilare, alchilare, oxidare, substituție sau deshidratare. Metoda grupării protectoare elimină aceste procese și păstrează gruparea hidroxil. Una dintre cele mai eficiente și comune metode de protejare a grupării hidroxil din alcooli sau sisteme de glicol este transformarea acestora în eteri sau acetali (cetali). LIVANTSOV M.V. PROTECȚIA GRUPURILOR ÎN SINTEZĂ ORGANICĂ 51

2 Eteri Cei mai des utilizați sunt protecția benzii, trifenilmetil (tritil) sau silil a grupărilor hidroxil alcoolice. Eteri benzilici. Protecția cu benzii este introdusă în molecula de alcool prin acțiunea clorurii sau bromurii de benzii în prezența bazelor anorganice. Este indiferent la acțiunea compușilor organometalici, mulți agenți oxidanți și reducători, stabil în medii alcaline și ușor acide, dar se descompune ușor în condiții de hidrogenoliză catalitică: ((((((((((1) Na 2) Br 1) 3 2) (( ) 1) Li 2) 3 1) 2, Pd, 20 ((Eteri trifenilmetilic. Gruparea trifenilmetil (tritil) este utilizată pe scară largă pentru protecția selectivă a centrilor hidroxil primari mai accesibili spațial în polialcooli. Este ușor de introdus în molecula de alcool prin acțiunea clorurii de trifenilmetil în prezența bazelor organice, este stabil în mediu alcalin și protejează gruparea hidroxil de acțiunea reactanților nucleofili. Protecția tritilului este îndepărtată prin hidroliză acidă: Tr Ac Ac Tr/Py Ac Ac Tr 80% t (Zn 2 Ac Ac Tr = 3; Py = 5 5 N; Ac = Ac Ac Trialchilsilil eteri. În practica sintetică, cele mai utilizate sunt grupările de protecție trimetilsilil (TM) și terț-butildimetilsilil (TBDM). Protecția TM este foarte labilă și poate fi îndepărtată cu ușurință prin hidroliză sau alcooliză în condiții blânde: TM TM TM TM TM = Me 3 i Pentru a proteja selectiv grupările hidroxil primare, gruparea terț-butildimetilsilil voluminoasă stabilă hidrolitic (TBDM) este utilizată pe scară largă. Această grupare protectoare este îndepărtată selectiv prin acțiunea ionului de fluor într-un solvent organic: Acetali și cetali Me 3 i ex Py K 2 3, Me, 0 Me 3 i (t-bu i TM TM TM (() TBDM = t- bu i Una dintre cele mai bune metode tradiționale de protejare a grupărilor hidroxil este conversia alcoolilor în eteri tetrahidropiran.Tetrahidropiran eteri.Protecția cu tetrahidropiranil funcționează bine în medii neutre și alcaline și este indiferentă la acțiunea nucleofilului Py TBDM(TBDM(Li TBDM( TBDM(() MeLi, THF 4 1) 2 ) 2 2, Pd/Ba 4 n-bu 4 N F /THF, 0 52 REVISTA EDUCATIVA SOROS, VOLUMUL 7, 5, 2001

3 reactivi, ușor de îndepărtat prin hidroliză acidă în condiții blânde: ((Mg TP (TP 1) 2 2) 3 Mg, Et 2 (TP = Un dezavantaj semnificativ al protecției TP este că nu face distincție între hidroxil primar, secundar și terțiar În practică, este adesea nevoie de substraturi care să fie protejate selectiv la grupările hidroxil secundare sau terțiare în prezența unui hidroxil primar mai reactiv Această problemă este rezolvată după cum urmează: TBDM(TP TBDM(n-bu 4 N F /THF) , 0 TP (Etilidenă și benziliden acetali Grupurile protectoare ciclice acetalilor, etiliden și benziliden, sunt utilizate pe scară largă în chimia zaharurilor și glicozidelor pentru a proteja simultan doi centri hidroxil. Aceste grupări protectoare sunt introduse prin acțiunea aldehidelor corespunzătoare sau a acetalului acestora. pe substrat (reacție de schimb) în prezența catalizatorilor acizi și se îndepărtează ușor prin hidroliză în mediu acid: R, R =, R În plus, protecția cu benziliden poate fi îndepărtată selectiv prin hidrogenoliză catalitică: 2, Pd/ Bz Bz Bz = Grupările protectoare ciclice de acetal sunt stabile în medii neutre și alcaline, indiferente la acțiunea agenților oxidanți. Ca exemplu, dăm sinteza D-treozei din D-arabitol:, D-Arabitol Pb(Ac)4D-treoză Izopropiliden cetali. Printre metodele cu acetal ciclic (cetal) pentru protejarea a două grupări hidroxil în sistemele cu glicol, protecția cu izopropiliden este cea mai valoroasă. 3 = Zn 2 Na, (Me 2 p 2.6 Încălzire Protecția cu izopropiliden are avantaje semnificative față de protecția cu etilidenă și benzilidenă M.V. LIVANTSOV GRUPURI DE PROTECȚIE ÎN SINTEZĂ ORGANICĂ 53

4 grupări protectoare acetalului: a) introducerea lui nu duce la apariţia unui nou centru chiral în molecula protejată şi la formarea diastereomerilor; b) este mai puțin labil în comparație cu grupările acetalice și condițiile de îndepărtare a acestuia pot fi variate mult în funcție de structura centrelor protejate. Această caracteristică a protecției cu izopropiliden face uneori posibilă îndepărtarea selectivă a uneia dintre mai multe grupări protectoare de acest tip prezente în moleculă: p 3, 20 PROTECȚIA GRUPULUI CARBONIL În practică, cea mai comună metodă este metoda acetalului (cetal) de protecție. gruparea carbonil. Acetali (cetali). Gruparea de protecție a acetalului este stabilă în medii neutre și alcaline și este indiferentă la acțiunea agenților oxidanți și a reactivilor nucleofili. O grupare protectoare este introdusă prin acțiunea alcoolilor sau ortoesterilor asupra compușilor carbonilici în prezența catalizatorilor acizi și este îndepărtată prin hidroliză acidă:, Et Et Et Et Et Et 3 Et, gaz K, R KMn 4, 2 p 7, 0 1 MgBr 2) 3 Mai convenabil în acetalii ciclici de lucru. În primul rând, ele sunt mai puțin labile și, în al doilea rând, sunt formate mai complet în condițiile reacției de echilibru de acetalizare a grupării carbonil, ceea ce permite efectuarea multor transformări ulterioare ale moleculei fără izolarea preliminară a acetalilor în puritatea lor. formă. Protecție cu 1,3-dioxolan. Gruparea protectoare 1,3-dioxolan este introdusă prin acţiunea asupra compuşilor carbonilici ai etilenglicolului în prezenţa catalizatorilor acizi şi este îndepărtată prin hidroliză acidă: 3 (, 1) 3 ; 2) Posibilitățile metodei acetalului pentru protejarea grupării carbonil au fost extinse semnificativ cu utilizarea analogilor de sulf ai etilenglicolului 2-mercaptoetanol (protecție 1,3-oxatiolan) și 1,2-dimercaptoetan (protecție 1,3-ditiolan) . Protectie 1,3-oxatiolanica. Spre deosebire de 1,3-dioxolan, protecția 1,3-oxatiolană este îndepărtată selectiv într-un mediu neutru sau ușor alcalin sub acțiunea nichelului Raney, un reactiv de desulfurare eficient: N (, Raney N Ni = ; 1) EtMgBr 2) 3 54 REVISTA EDUCAȚIONALĂ SOROS, VOL. 7 , 5, 2001

5 Protecţie 1,3-ditiolană. Îndepărtarea selectivă a protecției cu 1,3-ditiolan se realizează prin utilizarea sărurilor de mercur(II) în diverși solvenți: ((, (2, g 2 =, g, (Ultimul exemplu demonstrează posibilitatea de a proteja o grupare cetonă mai puțin activă) în prezența unei grupări aldehidice mai active.Folosirea protecției 1,3-ditiolane ne permite să rezolvăm o altă problemă de sinteză importantă - problema reducerii complete a grupării carbonil în mediu neutru, când metodele convenționale de reducere sunt nepotrivite.Sisteme 3-ditioacetalice 1 Protecția ,3-ditianului 1,3-ditianului Spre deosebire de alte sisteme acetalice ciclice, 1,3-ditianul și ditianul 2-alchil-substituit sunt ușor deprotonați de baze puternice pentru a forma carbanioni stabili care pot fi alchilați sau acilați preparativ (sinteza ditianului): 1) n-buli, THF, 78; 2) 1) BuLi, THF, 78; 2) 2, g 2 Astfel, protecția 1,3-ditianică permite nu numai păstrarea centrului carbonil al moleculei, dar și modificarea acestuia. mediu inconjurator. PROTECȚIA GRUPULUI CARBOXIL Cel mai simplu mod de a proteja gruparea carboxil este transformarea acesteia într-o grupare ester. Esteri metilici și etilici. Grupările protectoare de esteri metilici și etilici sunt utilizate pe scară largă în reacțiile de condensare și C-alchilare. Aceste grupări protectoare sunt îndepărtate în condiții de hidroliză acidă sau alcalină severă: Et Et ()Et () Et (Et 3, t Et, 2 EtNa, Et 1) Na 2) () 1) Na 2) = 3, t Et , 2 = (Et = (tert-butil eteri. Gruparea tert-butil ester este rezistentă la baze, dar este ușor îndepărtată prin acidoliză în condiții blânde. Această grupare protectoare este utilizată în cazurile în care hidroliza alcalină nu poate fi efectuată: 2 N (Bu-t Na 2 N (Bu-t 2 N 2 =(, 2 2 Eteri benzilici. Principalul avantaj al protecției esterului benzilic este posibilitatea îndepărtării sale selective prin hidrogenoliză catalitică: 3 N 3 N Bu-t 2 /Pd) =(, 3 N 3, t Bu-t LIVANTSOV M .B. GRUPURI DE PROTECTIE IN SINTEZA ORGANICA 55

6 Trimetilsilil eteri. Eteri de trimetilsilil se formează cu ușurință prin reacția acizilor carboxilici cu trimetilclorosilanul în prezența unei baze organice. Aceasta este cea mai labilă grupare de protecție a esterului și poate fi îndepărtată prin hidroliză sau alcooliză într-un mediu neutru la temperatura camerei. PROTECȚIA GRUPURILOR N 2 - ȘI NR-AMINE Relevanța protecției centrilor N 2 - și NR-amine se datorează bazicității și nucleofilității lor ridicate, precum și sensibilității lor la oxidare. Literatura de specialitate conține multe exemple de protecție a legăturilor N în diferite domenii ale chimiei organice moderne. Protecția legăturilor N din aminoacizi. Sinteza peptidelor Scopul strategic al sintezei peptidelor este de a asigura o secvență specifică de reziduuri de aminoacizi în molecula de peptidă. Acest scop este atins prin utilizarea protecției unor grupări funcționale și activarea altor grupări funcționale în anumite etape ale sintezei peptidelor. Să ilustrăm abordarea clasică a sintezei peptidelor folosind exemplul preparării dipeptidei glicilalaninei. Protecţia componentelor carboxi ale grupării amino N3() ()N glicină N-protejată În acest caz, a fost utilizată o grupare de protecţie benziloxicarbonil (grupare carbobenzoxi). În plus față de gruparea carbobenzoxi, pentru a proteja gruparea amino din aminoacizi, este utilizată pe scară largă o grupare terț-butoxicarbonil, care este îndepărtată selectiv prin acțiunea acidului trifluoracetic sau a acidului clorhidric într-un solvent adecvat: Activarea grupării carboxi 1) 2, 2) 2 (()N 3 3 N N 3 În acest caz, componenta carboxi este transformată într-o anhidridă mixtă mai reactivă.Pentru activarea grupării carboxil se pot folosi, de asemenea, clorură de tionil și diciclohexilcarbodiimidă. Protecția componentelor amino ale grupării carboxi Protecția grupării carboxi în sinteza peptidelor se realizează prin transformarea acesteia într-o grupare ester (vezi secțiunea anterioară).inclusiv operațiuni de izolare și purificare a produselor în fiecare etapă. În prezent, sunt folosite metode mai avansate pentru a sintetiza polipeptide. Protecția legăturilor N în aminele alifatice și aromatice N 2 Et 2 ()N ()Et N 2 Et 2, Et ()N N Legătură amidă ()N NEt N 2 NEt N 3 N Et 1) 2, ; 2) 3 Et 2 /Pd 2, În practica sintetică, grupările amino sunt destul de des protejate prin acilare: 56 SOROS EDUCATIONAL JOURNAL, VOLUME 7, 5, 2001

7 N 2 (CHIMIE Ultima schemă este una dintre metodele de sinteză a sulfanilamidei (streptocid alb), un medicament antimicrobian. 2 N N() N 3 N() 2 N N 2 1) 3, t 2), 2 CONCLUZIE Varietate a tipurilor structurale de grupări protectoare, simplitatea metodelor de introducere sau îndepărtare selectivă a acestora au făcut din metoda de protecție a grupărilor un instrument important pentru sinteza organică fină. Metoda de protejare a grupurilor este utilizată pe scară largă în multe domenii ale chimiei organice moderne, dar valoarea acestei metode poate fi văzută cel mai clar în domeniul sintezei peptidelor. În cazul aminelor aromatice, dezactivarea grupării amino prin acilare nu numai că o protejează de oxidare, dar face și posibilă controlul gradului și selectivității substituției electrofile. Majoritatea reacțiilor de substituție electrofilă în acetanilid au loc în poziția para a inelului benzenic: N() N() 2 3 N 3 2 4, N 4 N() 2 N 2 1) 3 2 2), 2 N 2 2 N 2 REFERINȚE 1 Grupuri protectoare în chimie organică / Ed. J. McOmey. M.: Mir, p. 2. Bochkov A.F., Smith V.A. Sinteză organică. M.: Știință, p. 3. Kocienski P.J. Grupuri de protecție. tuttgart: Thieme, p. 4. Greene T.W. Grupuri protectoare în sinteza organică. N.Y.: John Wiley și alții, p. 5. Tyukavkina N.A., Baukov Yu.I. Chimie bioorganică. M.: Medicină, p. Revizorul articolului G.V. Lisichkin * * * Mihail Vasilievici Livantsov, candidat la științe chimice, profesor asociat al Departamentului de Chimie Organică, Facultatea de Chimie, Universitatea de Stat din Moscova. Domeniul de interes științific: chimia compușilor siliciului și organofosforici. Autor a peste 160 de publicații și a 38 de invenții. LIVANTSOV M.V. PROTECȚIA GRUPURILOR ÎN SINTEZĂ ORGANICĂ 57

ALCOOLI Grupa functionala - hidroxil O; sufix - ol Clasificare după numărul de grupări hidroxil (atmosferă): 1. Alcooli monohidroxilici (alcanoli). 2. Alcooli dihidroxilici (dioli sau glicoli); 3. Triatomic

PROGRAMUL examenelor de admitere la programul de master în direcția 18.04.01 „Tehnologia chimică” Programul de master „Chimia și tehnologia produselor fine de sinteză organică” 1. Sulfonare. Ţintă

V.N. Lisitsyn Chimia și tehnologia compușilor aromatici: manual Editura: DeLi, 2014. 391 p. ISBN: 978-5-905170-61-4 Sunt descrise principalele metode de sinteză și tehnologia compușilor aromatici

Conf. univ. dr. Egorova V.P. Cursul 26 Cursul 26 Clasificarea cetonelor simetrice Cetona simetrică Cursul 26 Nomenclatura aldehidelor Cursul 26 Nomenclatura cetonelor Cursul 26 Produșii de reacție de ozonoliză

Conf. univ. dr. Egorova V.P. Curs 28 Derivați funcționali ai acizilor carboxilici Derivați funcționali ai acizilor carboxilici R - C = O ONa sare de acid carboxilic R - C = O Cl halogenură de acid

Foxford.Manual Proprietăţile chimice ale compuşilor carbonilici Gradul 11 Proprietăţile chimice ale aldehidelor şi cetonelor Aldehidele sunt compuşi activi din punct de vedere chimic. Reactivitatea lor ridicată se datorează prezenței

Fond de instrumente de evaluare pentru efectuarea certificării intermediare a studenților la disciplina (modulul): B1.V.OD.31 Sinteză organică Informații generale 1. Departamentul de Științe ale Naturii 2. Direcția de pregătire 44/03/05

Compuși organici care conțin azot: amine, nitro derivați, aminoacizi 1 Amine N 2 N 2 - grupa amino 3 N 2 metilamină 3 N 2 3 metiletilamină 3 3 N 2 3 N trimetilamină anilină (fenilamină) Clasificare

11. Aldehide şi cetone 11.1.* Compusul de compoziţie C 6 10 reacţionează cu acid cianhidric, etilenglicol, hidroxilamină şi fenilhidrazina; la reducere dă 3-metilpentanol-2; într-un mediu alcalin

Chimie organică Curs de prelegeri pentru studenții Facultății de Farmacie Baukov Yuri Ivanovici Profesor al Departamentului de Chimie Belavin Ivan Yuryevici Profesor al Departamentului de Chimie Institutul Național de Cercetare Rus

Cursul 18 Substituția nucleofilă alifatică Errando discimus Învățăm din greșeli Reacții de substituție nucleofilă la un atom de carbon saturat în halogenuri de alchil ca metodă de creare a unei legături carbon-carbon,

16. Compuși heterociclici 16.1. Compusul A poate fi obţinut din furfural după schema dată mai jos: C C 2 C 2 l 2 3 Trebuie să: a) propunem o metodă de sinteza a furfuralului din materii prime disponibile;

1,2-dicarbonil (α-dicarbonil) 1,3-dicarbonil (β-dicarbonil) NOMENCLATURĂ 2-oxopropanal (4E)-4-metilhex-4-en-2,3-dionă 1-fenilpropan-1,2-dionă 2-acetilbenzaldehidă pentan-2,4-dionă acetilacetonă

Grupări protectoare în sinteza organică Necesitatea utilizării grupelor protectoare 1). Nu toate grupele funcționale sunt compatibile într-o moleculă. Diketopiperazina 2). Același reactiv poate interacționa

Conf. univ. dr. Egorova V.P. CURTEA 22 ALCOOLI Clasificare după numărul de grupe OH Clasificare după structura radicalului hidrocarburic Nomenclatura alcoolilor În denumirile alcoolilor monohidroxilici, gruparea hidroxil,

Ex. biletul 1 1. Locul chimiei printre alte științe ale naturii. Interacțiunea dintre fizică și chimie. Caracteristicile chimiei ca știință. Teorii de bază ale chimiei. Nomenclatura chimică. 2. Motivele diversității organice

ȘTIINȚELE NATURII. CHIMIE. CHIMIE ORGANICA. Compuși organici care conțin oxigen Compuși organici care conțin oxigen Compușii organici care conțin oxigen sunt derivați ai hidrocarburilor

Cursul 6 Acizii carboxilici și derivații lor -4 Fiți perseverenți și fermi Scopul nu vă va părăsi. Condensarea esterului Ovidiu. Esterul acetoacetic și utilizarea lui în sinteză. Tautomerism ceto-enol

Sarcini B8 în chimie 1. Metilamina poate interacționa cu 1) propan 2) clormetan 3) oxigen 4) hidroxid de sodiu 5) clorură de potasiu 6) acid sulfuric metilamina este o amină primară. Din cauza nedistribuite

Conf. univ. dr. Egorova V.P. CURTEA 23 ALCOOLI POLHIDRICI Alcooli polihidrici Clasificare după poziţia grupei OH diol vicinal geminal diol Alcooli polihidroxici (polioli) Clasificare după număr

Lista de întrebări pentru evaluare diferențiată Disciplina OP.09 Chimie organică, Specialitatea 33.02.01 „Farmacie”, grupa 251 semestrul 4 1. Enumerați și explicați principalele prevederi ale teoriei chimiei

Prepararea alcoolilor monohidroxilici. 1. Hidratarea alchenelor (metoda industrială). Reacția se desfășoară sub influența unui catalizator de acid fosforic și prin trecerea vaporilor de apă prin: Reacția se desfășoară conform regulii lui Markovnikov,

Curs 14 Chimie organică semestrul de primăvară 2017 Plan de curs: 1. Halogenuri de alchil, alcooli, eteri, amine (continuare): - Reacții de substituție nucleofilă (S N 1, S N 2) - Compararea proprietăților alcoolilor și fenolilor

11. Alcooli saturați monohidrocarburi și polihidrocarburi, fenoli Alcoolii saturati sunt derivați funcționali ai hidrocarburilor saturate, ale căror molecule conțin una sau mai multe grupări hidroxil. De

Cursul 4 Acizii carboxilici și derivații lor -2 Munciți din greu pentru a vă bucura. J.-J. Rousseau Mecanismul tetraedric de interacțiune a nucleofililor cu acizii carboxilici și derivații acestora. Reacția carboxilaților

Cursul 5 Acizii carboxilici și derivații lor -3 Munca ne eliberează de trei mari rele: plictiseala, viciul și nevoia. Voltaire Esters. Metode de preparare: esterificarea acizilor carboxilici (mecanism), acilare

Curs 27 Compuși carbonilici. Reacții cu alcooli și amine Usus magister egregious Experiența este un profesor excelent reacția lui Henri, interacțiunea aldehidelor și cetonelor cu compuși nitro alifatici.

Cerințe pentru nivelul de pregătire a elevilor: Ca urmare a studierii chimiei la un nivel de bază, studentul trebuie să cunoască/înțeleagă cele mai importante concepte chimice: substanță, element chimic, atom, moleculă,

Cursul 8 Amina. Sinteză și proprietăți Dificultăți pe viitor. Virgil Clasificarea, izomeria, nomenclatura aminelor. Metode de preparare: alchilarea amoniacului și aminelor conform Hoffmann, ftalimidă de potasiu (Gabriel), reducerea

Prepararea aminelor. 1. Alchilarea amoniacului (metoda principală), care are loc prin încălzirea unei halogenuri de alchil cu amoniac: Dacă halogenura de alchil este în exces, atunci amina primară poate suferi o reacție de alchilare,

Ministerul Educației și Științei din Federația Rusă Academia de Stat de Tehnologie Chimică Fină din Moscova numită după. M.V. Lomonosov Departamentul de Chimie și Tehnologia compușilor biologic activi numit după. PE. Preobrajenski

Trimestrul 1 Substanțele organice sunt substanțe care conțin carbon. Ramura chimiei care studiază compușii carbonului se numește chimie organică. Substanțe care au aceeași compoziție și aceeași moleculară

Alcooli R Grupuri funcţionale Funcţionale grup Clasa de substanțe organice Hidroxil Carbonil Carboxil C Alcooli și fenoli Aldehide Cetone C Acizi carboxilici Exemplul 3 C C 2 C 2 3 C C C 3

CONŢINUTUL PROGRAMULUI Secţiunea 1. Element chimic Tema 1. Structura atomilor. Legea periodică și sistemul periodic al elementelor chimice D.I. Mendeleev. Idei moderne despre structura atomilor.

Examenul de stat unificat în chimie: întrebări dificile ale chimiei organice Webinar 5. Alcooli, fenoli M.A. Akhmetov, Doctor în Științe Pedagogice, Candidat în Științe Chimice, Profesor al Departamentului de Metode de Educație în Științe Naturale

Conf. univ. dr. Egorova V.P. Curs 31 Formule structurale Clasificarea dupa natura radicalului hidrocarburic Sarurile si bazele cuaternare de amoniu Clasificarea aminelor in functie de natura hidrocarburii

Oportunități ale UMK „Chimie” V.V. Eremina pentru dezvoltarea activității cognitive și a abilităților creative ale elevilor folosind exemplul unui manual de clasa a X-a. (nivel avansat) subiecte „Acizi carboxilici. Amine. Aminoacizi.

Subiectul 23. Amine. Aminoacizi și peptide Conținutul subiectului: Amine, clasificarea și nomenclatura lor. Metode de preparare și proprietăți chimice ale aminelor. Anilina, structura sa electronică. Dependența proprietăților de bază

BILETE PENTRU CLASELE DE CHIMIE 10-11. BILETUL 1 1. Legea periodică și sistemul periodic al elementelor chimice D.I. Mendeleev bazat pe idei despre structura atomilor. Semnificaţia legii periodice pentru

Nomenclatură Izomerie Proprietăți Preparare Proteine Aminoacizi compuși organici bifuncționali, care includ grupe carboxil COOH și grupe amino -NH 2. Formula generală a aminoacizilor saturați

Opțiunea 1 1. Se obține izopropanol din corespunzătoare: a) alchenă, b) derivat de halogen, c) cetonă. 2. Scrieți reacțiile izopropanolului cu următorii reactivi: a) K, b), 140 0, c) PCl 5. 3. Se obține fenol

Întrebări pentru pregătirea examenelor Fundamente teoretice ale chimiei organice și organoelementelor: 1. Teoria structurii chimice A.M. Butlerov. sp 3, sp 2, sp hibridizarea unui atom de carbon. Tipuri de substanțe chimice

Gradul 11 Opțiunea 2 Sarcina 1 Acid sulfuric concentrat a fost adăugat la clorură de potasiu cristalină, în urma căreia s-a format o sare acidă și s-a eliberat un gaz. Gazul rezultat a reacţionat cu pulbere

11. Compuși organici care conțin azot 11.1. Compuși nitro. Amine Substanțele organice care conțin azot sunt foarte importante în economia națională. Azotul poate intra în compuși organici sub formă de grupare nitro

V.3. Adăugarea nucleofilă prin legături multiple 1 orbital nucleofil cu o singură pereche de electroni LUMO π LUMO π HOMO π HOMO π C=C interacțiunea legată este egală cu interacțiunea antilegătură C= legătura

10. Amine, compuși azoici, săruri de diazoniu 10.1. Aranjați compușii pe rând în ordinea bazicității crescătoare: a) amoniac; b) metilamină; c) dimetilamină; d) acetanilid; e) anilina; f) para-nitroanilină; g) meta-aminoanisol;

Conf. univ. dr. Egorova V.P. Curs 21 COMPUȘI ORGANOMETALICI Compuși organometalici Structura legăturii metal-carbon Compuși organometalici Compuși organici în moleculele cărora

Curs 23 Grupuri protectoare Pg Nu-mi place să dormi pentru a te sărăci; ține ochii deschiși și te vei sătura cu pâine. Grupuri de protecție a Bibliei. Noțiuni de bază. Principalele tipuri de protejate

CHIMIE ORGANICĂ TEMA 4. COMPUȘI CU OXIGEN 4.3. ACIZI CARBOXILICI ȘI DERIVAȚI LOR 4.3.2. DERIVAȚI AI ACIDILOR CARBOXILICI Derivații funcționali ai acizilor carboxilici conțin un

AMINOACIZI. PEPTIDE. PROTEINE Aminoacizii sunt acizi carboxilici în care unul sau mai mulți atomi de hidrogen sunt înlocuiți cu grupări amino în radicalul hidrocarbură. În funcţie de poziţia relativă

Reacții redox în chimia organică Autor-compilator: Raevskaya M.V. Starea de oxidare Starea de oxidare corespunde sarcinii care ar apărea pe un atom al unui element dat dintr-o substanță chimică

CHIMIE ORGANICĂ TEMA 2. PRINCIPALE CLASE DE COMPUȘI ORGANICI 3. DERIVAȚI HALOGENI AI HIDROCARBURILOR DERIVAȚI HALOGENI AI HIDROCARBURILOR Aceștia sunt compuși organici formați prin înlocuirea atomilor de hidrogen

Ministerul Educației și Științei al Federației Ruse BUGET DE STAT FEDERAL INSTITUȚIA DE ÎNVĂȚĂMÂNTUL SUPERIOR „UNIVERSITATEA NAȚIONALĂ DE CERCETARE DE STAT SARATOV”

REACȚII NUMITE 1. Reacția lui Wagner E.E. Oxidarea alchenelor în cis - α - glicoli prin acţiunea unei soluţii diluate de permanganat de potasiu în mediu alcalin (hidroxilare): 3 - = - 3 KMn 4 2 - buten Na ap.

Secțiunile I și II 1. Clasificarea, nomenclatura compușilor organici. Teoria structurii compușilor organici A.M. Butlerov. Tipuri de legături în compușii organici. 2. Alcani. Serii omoloage de alcani.

Chimie și viață Rezolvarea problemei 1 (A.V. Bacheva) 1. Pe baza faptului că glucoza este o aldohexoză, pentru a reprezenta N-acetil-d-glucozamină în proiecția Fischer, trebuie să desenați grupa aldehidă deasupra, apoi

ÓÄÊ 373.167.1:54 ÁÁÊ 24ÿ7 Ì 55 Ì 55 Måkîkova O. A. ÅÃÝ. Cuvinte cheie: sinonime oficiale / O.V. Makova. M. : ßóçà-ïråsñ, 2013. 352 p. (Cuvinte englezești). ISBN 978-5-99550-658-4

12. Compuși carbonilici. Acizi carboxilici. Carbohidrați. Compuși carbonilici Compușii carbonilici includ aldehide și cetone, ale căror molecule conțin o grupare carbonil.

14. Compuși nitro 14.1.* Compusul (C 3 7 2) reacționează cu un 2 într-un mediu acid pentru a forma un compus insolubil în soluții apoase de alcalii. Compusul A se dizolvă în soluţie apoasă a şi se adaugă

MINISTERUL EDUCAȚIEI ȘI ȘTIINȚEI AL FEDERAȚIEI RUSĂ Bugetul federal de stat Instituția de învățământ de învățământ profesional superior „Universitatea de Stat Kemerovo” Chimie

Programul cursului de curs „Chimie generală” pentru studenții Facultății de Fizică a Universității de Stat din Moscova (semestrul II, 15 prelegeri) CONȚINUTUL PRELEȚIILOR Secțiunea I. Concepte de bază și legile chimiei 1. Concepte de bază ale chimiei 1.

Examenul Unificat de Stat în Chimie: hidroliză Molchanova Galina Nikolaevna Ph.D. profesor de chimie Instituția de învățământ municipală Școala Gimnazială Koterevskaya 1 sarcini în lucru Elemente de conținut testate Nivelul de dificultate al sarcinii Max. punctul 8 Substanțe chimice caracteristice

COMPUȘI CU AZOT (AMINE) Aminele sunt derivați de amoniac obținuți prin înlocuirea atomilor de hidrogen cu radicali de hidrocarburi. În funcție de numărul de radicali, primari (R NH 2), secundari

DERIVAȚI MONOHALOGENI I. Derivați monohalogeni, halogenuri de alchil. Clasificare: în funcție de tipul de atom de carbon al halogenului. 1-bromobutan, n primară bromură de C3-C2-C2-C2-n-butil (ca o hidrocarbură

Sarcinile rundei a doua teoretice CHIMIE ȘI VIAȚA Sarcina 1 Peptide: sinteza și determinarea secvenței de aminoacizi. „Proteinele sunt componentele cheie ale tuturor organismelor vii, dacă vrem să înțelegem și să învățăm

În sinteza în mai multe etape, de regulă, trebuie să se ocupe de compuși polifuncționali. Acest lucru ridică două probleme.
1) Nu toate grupele funcționale sunt compatibile într-o moleculă. De exemplu, un ester de aminoacizi este instabil - formează cu ușurință un heterociclu (diketopiperazina) împreună cu polimerul:

Este imposibil să se obțină un compus organomagneziu sau organolitiu care să conțină o funcție carbonil în moleculă etc.

2) Același reactiv poate interacționa cu diferite grupuri funcționale.

In situatiile luate in considerare se recurge la blocarea selectiva a anumitor grupe functionale, creand asa numitele grupari protectoare care mascheaza aceasta functie. De exemplu, reacția Knoevenagel dintre vanilină și acidul malonic este complicată de alte reacții asociate cu prezența unei grupări OH fenolice. Prin urmare, grupul OH al vanillinei este blocat, „protejat”.

Astfel, sarcina utilizării grupărilor protectoare implică două aspecte: crearea grupării protectoare și îndepărtarea, după efectuarea modificărilor necesare în moleculă.

Același grup funcțional poate fi protejat în moduri diferite. De exemplu, iată câteva modalități de a crea și elimina grupuri de protecție pentru alcooli:

Gruparea de protecție specifică este selectată pe baza reactivilor și a condițiilor de reacție astfel încât grupa de protecție să nu fie degradată în acele condiții.

De exemplu, gruparea THP este stabilă în condiții alcaline (pH 6-12), dar este instabilă la soluțiile acide apoase și la acizii Lewis. Grupul THP este relativ rezistent la compuși nucleofili și organometalici, hidruri, agenți de hidrogenare și oxidare.

Una dintre cele mai populare grupări de protecție pentru alcooli este gruparea terț-butildimetilsilil (TBDMS). Eteri alcoolici care conțin această grupă sunt rezistenți la mulți reactivi, iar gruparea protectoare este ușor îndepărtată în condiții care nu afectează alte grupări funcționale. Protecția TBDMS este de aproximativ 104 ori mai rezistentă la hidroliză decât protecția cu trimetilsilil (TMS).

Nu este nevoie să intrăm în detaliu aici cu privire la utilizarea diferitelor grupuri de protecție, deoarece monografii cuprinzătoare pe acest subiect sunt acum disponibile. Un mare avantaj al monografiilor este prezența în ele a tabelelor de corelare care fac posibilă prezicerea comportamentului unui grup de protecție dat în anumite condiții.

Au fost dezvoltate acum anumite strategii care fac posibilă utilizarea protecției diferitelor grupuri în procesul acestei sinteze. Aceste abordări sunt prezentate în revizuire.

În prezent, există două linii strategice principale atunci când se utilizează grupurile de protecție: a) principiul „stabilitatii ortogonale” și b) principiul „labilitatii modulate”. Aceste principii se aplică atunci când mai multe grupări protectoare diferite sunt utilizate simultan în timpul procesului de sinteză.

Principiul stabilității ortogonale necesită ca fiecare dintre grupările de protecție utilizate să fie îndepărtată în condiții în care grupările de protecție rămase rămân neschimbate. Un exemplu este combinația de grupări tetrahidropiranil, benzoil și benzii.

Cu această abordare, această grupare protectoare poate fi îndepărtată în orice stadiu al sintezei.

Principiul labilității modulate implică faptul că toate grupările de protecție utilizate sunt îndepărtate în condiții similare, dar cu ușurință diferită, de exemplu:

În acest caz, gruparea de protecție metoximetil cel mai puțin sensibilă la acid nu poate fi îndepărtată fără a afecta grupările de protecție rămase.

În prezent, un chimist sintetic are un număr mare de grupuri de protecție diferite în arsenalul său. Cu toate acestea, trebuie să se străduiască să planifice sinteza în așa fel încât să se evite fie grupurile de protecție în totalitate, fie să se reducă utilizarea lor la minimum. Aici este potrivit să citam o frază foarte importantă din recenzie: „Cel mai bun grup de protecție nu este un grup de protecție”.

Trebuie amintit că utilizarea grupărilor protectoare în sinteză necesită operații suplimentare. Acest lucru prelungește și crește costul sintezei. În plus, utilizarea grupurilor de protecție, de regulă, are un efect negativ asupra randamentului produsului țintă.

Selectarea unei strategii de analiză

După cum sa menționat deja, analiza ar trebui să utilizeze cât mai multe abordări strategice posibil. Cu toate acestea, adesea una dintre liniile strategice se dovedește a fi cea principală, determinând analiza (și, în consecință, sinteza). Să luăm, ca exemplu, analiza moleculei de lucidulină, un alcaloid conținut în unele tipuri de mușchi de măciucă ( Lycopodium).

Prezența unui grup în molecula de lucidulină

creat cu ușurință de reacția Mannich, sugerează în mod clar prima diviziune, care oferă o simplificare semnificativă a structurii:

În esență, sarcina sintezei lucidulinei este redusă la sarcina sintezei TM38. Structura moleculei acestui compus prezintă un aranjament specific al grupării carbonil din inelul A în raport cu inelul B, ceea ce determină utilizarea transformării Robinson. Apoi analiza TM38 va arăta astfel.

Analiza 1

Compusul (35) conține un retron al anulării Robinson, în conformitate cu care efectuăm diviziuni ulterioare:

Astfel, analiza TM38 discutată mai sus a dus la compușii disponibili: ester al acidului crotonic, acetonă și metil vinil cetonă. Această analiză face posibilă planificarea construcției scheletului moleculei TM38, dar nu face posibilă crearea relațiilor stereo necesare în moleculă. Pentru a rezolva această problemă, ar trebui să ne ghidăm după o altă strategie, și anume, bazată pe stereochimie.

Structura TM38 se bazează pe sistemul cis-decalin, care poate fi creat pe baza unor reacții atât de puternice (vezi tabelul 1) precum reacția Diels-Alder și rearanjamentele sigmatropice, care apar stereoselectiv.

Să luăm în considerare miezul moleculei TM(38) (36). Adăugarea a două legături multiple la structura (36) formează retronul rearanjamentului Cope din (37), iar transformarea corespunzătoare conduce la retronul Diels-Alder în moleculă (38).

Analiza 2.

Compusul rezultat (39) este de puțin folos ca dienofil în reacția Diels-Alder (nu există o grupare de atragere de electroni). Ținând cont de acest lucru, precum și de faptul că miezul (36) nu conține grupările funcționale necesare, modificăm molecula (37) introducând în ea grupări care pot fi ușor transformate în grupări carbonil:

În acest caz, miezul (36) se transformă într-un compus intermediar (în sinteza TM38) (40), a cărui analiză este acum evidentă.

Analiza 3

Desigur, în timpul procesului de sinteză, în loc de cetenă în reacția Diels-Alder, este mai bine să folosiți echivalentul său sintetic - a-cloroacrilonitril. Diena (42) poate fi obținută prin izomerizarea unei diene neconjugate, produsul reducerii anisolului conform Birch:

În această etapă de sinteză, natura problemei se schimbă. Acum trebuie să planificăm sinteza TM38 dintr-un compus dat (40), a cărui abordare este dictată de strategia stereochimică anterioară. În esență, este necesar să se modifice și să se mute într-o poziție adiacentă grupul funcțional din TM38. Cel mai rațional mod de a implementa această abordare este de a crea o legătură C=C multiplă între pozițiile adiacente ale moleculei. Această practică va face posibilă, de asemenea, controlul stereochimiei reacțiilor datorită caracteristicilor sistemului cis-decalin.

În molecula (43), inelul cu șase atomi (A) ridicat în sus creează obstacole sterice în calea apropierii reactivului de legătura C=C de sus (acest lucru este clar vizibil în model).

La protejarea oricăror grupări funcționale care trebuie păstrate atunci când se efectuează reacții chimice planificate în alte părți ale moleculei, se realizează următorul lanț de transformări chimice:

1) Introducerea unei grupări protectoare (P) în substratul original S;

2) Reacția dintre substratul protejat PS și reactivul Y utilizat;

3) Îndepărtarea ulterioară a grupării de blocare P și formarea produsului SY.

Nucleofilitatea puternică, oxidabilitatea ușoară și natura acidă a grupului tiol al cisteinei necesită blocarea selectivă a grupului în toate etapele sintezei. În 1930, du Vigneault a fost primul care a folosit un reziduu de S-benzil pentru a proteja funcția tiolului. În zilele noastre, grupurile care pot duce direct la legarea disulfură pentru a forma cistina fără deprotejare prealabilă devin din ce în ce mai importante. Pentru a forma punți de disulfură, metodele utilizate sunt iodoliza, rodanoliza (metoda dirodan sau metoda Hiskn) sau metoda Camber (prin clorură de metoxicarbonilsulfenil Cl-S-CO-OCH3).

Cele mai comune grupări protectoare tiol sunt acilamiometil hemiacetalii (S.N-acetali), tioacetalii, tioesterii, tiouretanii și disulfurile nesimetrice.

În ciuda numărului semnificativ de grupări protectoare propuse pentru a bloca funcția tiol, căutarea de noi reactivi continuă, deoarece fiecare dintre grupele utilizate are o serie de dezavantaje.

Difenilmetil

peptidă de protecție tiol anhidridă

Difenilmetil (sau altfel benzhidril) este un radical difenilmetan.

Orez. 6.

Difenilmetanul poate fi preparat din benzen și clorură de benzii (1.1) folosind ca agent de condensare clorură de aluminiu, fluorură de hidrogen, clorură de beriliu, sarea dublă a clorurii de aluminiu și clorură de sodiu, praf de zinc, clorură de zinc sau amalgam de aluminiu.

Benzenul și alcoolul benzilic dau difenilmetan sub acțiunea fluorurii de bor, a acidului fluorhidric sau a clorurii de beriliu (1.2).

Difenilmetanul a mai fost obținut din benzen, clorură de metilen și clorură de aluminiu (1.3) și din benzen, formaldehidă în acid sulfuric concentrat (1.4). Reducerea benzofenolului la difenilmetan a fost realizată prin acțiunea acidului iodhidric și a fosforului, a sodiului și a alcoolului și fuziunea cu clorură de zinc și clorură de sodiu (1.5). Condensarea clorurii de benzilmagneziu cu benzen pentru a forma difenilmetan poate fi realizată prin adăugarea unor cantități mici de magneziu și apă (1.6).

Protecție S-Benzhydryl

Conform studiilor clasice, tioesterii sunt cele mai cunoscute și mai utilizate grupări protectoare pentru tioli. Derivații tioester ai cisteinei sau ai altor tioli sunt de obicei preparați printr-o reacție de substituție nucleofilă în care funcția mercapto acționează ca un nucleofil. Benzhidril este utilizat pentru a proteja tiolii sub formă de eter benzhidril.

2.2.1 Introducerea protecției S-benzhidril

Gruparea de protecție S-benzhidril a fost propusă pentru prima dată de Zervas și Fotaki. Ei au arătat că nu numai tioeterii, ci și clorurile pot fi utilizați pentru a introduce protecția cu benzhidril. Deci, de exemplu, pentru a introduce protecția cu benzhidril în L-cisteină, trebuie să luați o clorură adecvată și să acționați asupra clorhidratului de cisteină din dimetilformamidă.

Orez. 7.

2.2.2 Îndepărtarea protecției S-benzhidril

S - Gruparea protectoare benzhidril este îndepărtată prin încălzire la 70°C cu acid trifluoracetic conţinând fenol, sau mai puţin cu succes cu 2N. o soluție de bromură de hidrogen în acid acetic la 50-55°C. Recent, ca urmare a unui studiu detaliat al condițiilor de reacție, s-a demonstrat că atunci când se utilizează acid trifluoracetic care conține 2,5% fenol (16 h, 30°C) sau 15% fenol (15 min, 70°C), tiolul este format în randament aproape cantitativ. Când se adaugă 10% apă, randamentul tiolului scade, aparent datorită scăderii acidității amestecului de reacție, ceea ce duce la o scădere a formării acidului conjugat din tioester. Conform lui Koenig și colab., acidul trifluoracetic la 70°C în absența fenolului nu are practic niciun efect asupra S-benzhidril eterului.

Zervax și Fotaki au arătat că esterul S-benzhidril al L-cisteinei poate fi scindat prin acțiunea ionilor de argint sau mercur.

Sakakibara și colab. au propus îndepărtarea grupării de protecție S-benzhidril cu fluorură de hidrogen și anisol. După cum era de așteptat, descompunerea sulfurilor a avut loc rapid datorită stabilității ridicate a cationilor rezultați.

Protecția cu S-Benzhidril poate fi deprotejată prin acțiunea sulfenil-tiocianaților sau a rodanului în prezența unei legături sulfuroase în condiții acide.

Orez. 8. Schemă pentru îndepărtarea protecției benzhidril

Grupare protectoare tert-butil

În sinteza peptidelor, eteri terț-butil sunt, de asemenea, utilizați pentru a proteja gruparea tiol. Sunt extrem de importante pentru sinteza peptidelor, deoarece Gruparea terţ-butil eter este foarte uşor scindată.

Orez. 9.

Tert-butil eterul se obține prin reacția alcoolului cu excesul de izobutilenă în condiții de cataliză acidă (conc. H2SO4) la temperatura camerei:

2.3.1 Introducerea grupării de protecție terț-butil

S-tert-butil eterul este introdus și preparat după cum urmează:

De asemenea, atunci când N-ftaloil-L-cisteina este tratată cu izobutenă în prezența acidului sulfuric ca catalizator, esterul terț-butilic al N-ftaloil-S-tert-butil-L-cisteină se obține într-un grad destul de ridicat. Randament:

2.3.2 Îndepărtarea grupării de protecție terț-butil

Rezultatele studiilor efectuate de Ohl, Kane și colab., au arătat că gruparea terț-butil poate fi îndepărtată într-un mediu acid. Este clar, totuși, că, dacă nu se folosesc acizi puternici, reacția se desfășoară lent și poziția de echilibru este de obicei nefavorabilă. Callaghan şi colab. studiind introducerea și îndepărtarea grupărilor S-tert-butil în diferite peptide a ajuns la o concluzie similară.

Au fost încercați o serie de reactivi acizi pentru a îndepărta fără probleme gruparea S-tert-butil din esterul terț-butil al S-tert-butil-L-cisteină. Toate acestea, cu excepția acidului trifluoracetic (cel mai slab dintre cele studiate), duc la eliberarea unor cisteine; Acizii puternici (acid percloric în acid acetic) au fost cei mai eficienți, dar chiar și în aceste condiții S-tert-butil-L-cisteină a fost prezentă. Cu toate acestea, Sakakibara și colab. au arătat că gruparea S-tert-butil poate fi îndepărtată fără probleme din cisteină prin acțiunea unui acid puternic și a unui acceptor de cationi (fluorura de hidrogen - anisol).

Ultima reacție, care are loc la temperatura camerei, poate fi utilizată pentru sinteze preparative, deoarece dă randamente destul de mari de tioli. În ciuda acestui fapt, prepararea cisteinei S-tert-butiltioeteri nu a găsit încă aplicație pentru protecție.

Dar Beyerman și Bontekoe au arătat că S-tert-butil-L-cisteina este descompusă atunci când este fiartă cu o soluție apoasă de clorură de mercur ( II).