Zaštitna grupa. Kemija zaštitnih skupina u organskoj sintezi. Uklanjanje S-benzhidrilne zaštite

Ovo poglavlje je posvećeno razmatranju glavnih značajki upotrebe zaštitnih skupina u sintezi. Ne pretendira biti iscrpna rasprava o ovoj temi, a bit će dano samo nekoliko (primjera).

10.1. Strategija

Tijekom sinteze često je potrebno izvršiti transformaciju na jednom mjestu dok drugo reaktivno mjesto mora ostati nepromijenjeno. Postoje dvije glavne metode koje se koriste da bi se to postiglo. Jedan od njih, koji smo uglavnom, ako ne i uvijek, spominjali u prethodnim poglavljima, je pažljiv odabir selektivnog reagensa i/ili reakcijskih uvjeta. Druga metoda, koju ćemo sada detaljno razmotriti, uključuje takvu privremenu modifikaciju mjesta na kojem je reakcija nepoželjna da ono ostaje nepromijenjeno tijekom reakcije na drugom mjestu molekule. Na kraju reakcije, početna grupa se može lako regenerirati. Skupina koja modificira funkciju poznata je kao zaštitna skupina.

Dakle, značajke koje bi trebale biti svojstvene idealnoj zaštitnoj skupini su sljedeće: 1) trupa se uvodi u blagim uvjetima; 2) skupina je stabilna u uvjetima odvijanja reakcije potrebne za provedbu transformacije u drugim centrima; 3) trupa se uklanja pod blagim uvjetima. U nekim slučajevima, moguće je ublažiti potonji uvjet i omogućiti mogućnost pretvorbe zaštitne skupine izravno u drugu funkcionalnu skupinu. Razmotrimo sada kako se ti uvjeti mogu zadovoljiti na primjeru zaštite hidroksilnih skupina. Dotaknimo se i pitanja zaštite amino i karbonilnih skupina. Dodatni primjeri bit će dati u Pogl. 14.

Sama ideja korištenja zaštitnih skupina poznata je u općoj organskoj kemiji. Evo klasičnog primjera. Potrebno je nitrirati anilin i dobiti n-nitroanilin. Dušična kiselina je jako oksidacijsko sredstvo, a anilin se lako oksidira. Stoga se ne može izravno nitrirati. Stoga se prvo štiti amino skupina anilina: pretvara se u acetat, koji je puno otporniji na oksidirajuća sredstva, zatim se nitrira i konačno se zaštita s amino skupine uklanja alkalnom hidrolizom:

Ovdje je sve jednostavno. Anilin sadrži dva vrlo različita reakcijska centra - amino skupinu i aromatski prsten. Stoga nije problem selektivno zaštititi jednog od njih. Produkt reakcije, p-nitroanilin, vrlo je stabilan spoj i lako preživljava uvjete prilično jake alkalne hidrolize. Stoga je i uklanjanje zaštite jednostavno. U kemiji ugljikohidrata situacija je neusporedivo kompliciranija. Prije svega, funkcionalne skupine ovdje su vrlo slične, tako da je selektivno uvođenje zaštite - a to je cijela poanta takve operacije - vrlo teško. Postoji nekoliko takvih skupina u molekuli (u najmanju ruku), ali sve osim jedne ili dvije moraju biti zaštićene. Jasno je da ova okolnost, općenito govoreći, ne pojednostavljuje problem. Konačno, sami ugljikohidrati i gotovo svi njihovi derivati vrlo su reaktivni spojevi. Zbog toga su mogućnosti djelovanja prikladnih za uklanjanje zaštite u završnim fazama, a time i vrste korištenih zaštitnih skupina, jako ograničene.

Osnovni zahtjevi za zaštitu skupina prilično su očiti. Prvo, moraju omogućiti selektivnu administraciju. Drugo, same obrane moraju biti prilično stabilne u uvjetima glavne reakcije. Treće, zaštite moraju omogućiti uklanjanje u uvjetima koji osiguravaju sigurnost kako same strukture ugljikohidrata tako i, naravno, rezultata glavne reakcije, radi koje su zaštitne strukture podignute. Konačno, nije toliko važno, ali je vrlo važno, da se reakcije uvođenja i uklanjanja zaštitnih skupina odvijaju u visokim prinosima: inače će cijela višestupanjska sinteza biti povezana s prevelikim gubicima.

Od svega navedenog, selektivna primjena uzrokuje najveće poteškoće. Ne postoje razvijena pravila prema kojima možete mehanički odabrati željeni redoslijed transformacija i vrste zaštitnih skupina. Unatoč tome, postoji niz dobro razvijenih reakcija koje dovode do stvaranja obrambenih snaga, te niz načela za osiguranje njihove regiospecifičnosti. Dakle, sada kompetentni sintetičar može sastaviti pravi plan sinteze koji vodi do selektivnog oslobađanja bilo koje funkcionalne skupine u bilo kojem monosaharidu. Ali, naglasimo još jednom, ne radi se o mehaničkoj primjeni gotovih pravila, već o kreativnom procesu koji zahtijeva pažljivo promišljanje zadataka konkretne sinteze i izbor optimalne sheme iz niza mogućih. Stoga nećemo pokušati dati, da tako kažemo, algoritam za selektivnu zaštitu funkcija, već ćemo opisati samo neke elementarne tehnike koje se u tu svrhu koriste u kemiji ugljikohidrata.

Pogledajmo D-glukozu. Pretpostavimo da trebamo zaštititi sve hidroksilne skupine osim hidroksilne na C-6. Ovaj zadatak je relativno jednostavan, budući da je hidroksil koji nas zanima primarni i izrazito se razlikuje po reaktivnosti od ostatka hidroksila u molekuli - sekundarnog alkohola i poluacetala. Ova povećana reaktivnost koristi se u ključnoj fazi sinteze. Glukoza se tretira s trifenil metil kloridom (tritil klorid kako se često skraćuje) u piridinu. Kada tritil klorid reagira s alkoholima, nastaju tritil eteri. Tritilna skupina je vrlo glomazna, pa se tritilacija prostorno otežanijih sekundarnih alkohola odvija sporo, dok je primarna tritilacija lagana. Zbog toga se tritilacija glukoze odvija s visokom selektivnošću i dovodi do stvaranja tritil estera 12. Svi ostali hidroksili mogu se dodatno zaštititi acetilacijom anhidridom octene kiseline u piridinu. U rezultirajućem derivatu 13, sve funkcionalne skupine su zaštićene, ali zaštićene drugačije. Tritil ester može se uništiti kiselinskom hidrolizom pod uvjetima koji ne utječu na acetatne estere. Produkt takve hidrolize je tetraacetat 14, u kojem je jedini slobodni hidroksil na C-6.

Primijetite paradoksalan put kojim ova sinteza ide: kako bismo selektivno oslobodili hidroksil na C-6, počinjemo tako da ga zaštitimo. Pa ipak, konačni cilj postignut je prilično uspješno. Primjer je karakterističan u dva aspekta: prvo, kemija ugljikohidrata u smislu logike uvođenja selektivne zaštite je puna takvih paradoksa, i drugo, korištenje selektivne tritilacije je uobičajena (rijetka u ovom području) metoda za oslobađanje primarni hidroksil u šećerima.

Drugo područje u molekuli monosaharida koje također ima specifična svojstva je glikozidno središte. Za njegovu selektivnu zaštitu najčešće se koristi sinteza nižih glikozida, u najjednostavnijem slučaju kiselinski kataliziranom kondenzacijom monosaharida s alkoholima (Fischerova sinteza glikozida). Najčešći derivati za tu svrhu su metil glikozidi, kao što su α-metil-D-glukopiranozid (15), α-metil-D-ramnopiranozid (16) ili β-metil-L-arabinopiranozid (17). Da bi se razgradili metil glikozidi, potrebno je izvršiti prilično tešku kiselinsku hidrolizu ili acetolizu, što nije uvijek prihvatljivo zbog uvjeta stabilnosti glavnog produkta. Da bi se izbjegla ova komplikacija, koriste se benzil glikozidi (na primjer, (β-benzil-D-galaktopiranozid (18)), kod kojih se zaštita može ukloniti pod određenim uvjetima hidrogenolizom preko paladijevog katalizatora (vidi dijagram).

Najveće poteškoće nastaju kada je potrebno selektivno zaštititi dio sekundarnih hidroksilnih monosaharida, jer te skupine imaju najbliža kemijska svojstva. Najčešće je ključna faza u takvim sintezama stvaranje određenih acetala ili ketala. Kao što je poznato, aldehidi i ketoni mogu se lako kondenzirati s alkoholima u prisutnosti kiselinskih katalizatora i formirati acetale ili ketale 19. Ako se dihidrični alkohol s odgovarajućim rasporedom hidroksilnih skupina uvede u reakciju, tada takva reakcija dovodi do slično konstruiranog ciklički derivati tipa 20. Acetali i ketali tali se cijepaju kiselinskom hidrolizom pod relativno blagim uvjetima i vrlo su otporni na alkalije, što ih čini pogodnim kao zaštitne skupine u brojnim vrstama sinteza.

Da bi se ciklički derivati tipa 20 vrlo lako formirali, moraju biti zadovoljeni određeni zahtjevi za strukturu izvornog dihidričnog alkohola. Njegove dvije hidroksilne skupine ne bi trebale biti smještene predaleko jedna od druge, jer u suprotnom vjerojatnost zatvaranja prstena naglo opada i reakcija se po mogućnosti odvija međumolekularno uz stvaranje linearnih oligomera. Osim toga, pojava cikličkog sustava ne bi trebala uzrokovati značajan dodatni stres u ostatku molekule.

Iz tih razloga, sposobnost stvaranja cikličkih acetala ili ketala podložna je strogoj kontroli ukupne strukture, stereokemije i konformacije supstrata. Kao rezultat toga, reakcije koje vode do takvih alkiliden derivata odvijaju se vrlo selektivno i ne utječu na sve, već samo na vrlo specifične hidroksilne skupine monosaharida ili njegovog djelomično zaštićenog derivata. Stoga uvođenje alkilidenskih skupina omogućuje dramatično razbijanje monotonosti funkcionalnih skupina početnih spojeva i stvara osnovu za različite metode selektivne zaštite alkoholnih hidroksila.

Prijepis

1 ZAŠTITNE SKUPINE U ORGANSKOJ SINTEZI M. V. LIVANTSOV Moskovsko državno sveučilište. M.V. Lomonosov PRTETIVNA GRUPA U RGANI YNTEI M. V. LIVANTV Daje se kratak pregled osnovnih zaštitnih skupina, a uz pomoć konkretnih primjera prikazani su principi njihove upotrebe u organskoj sintezi. Dan je kratak pregled glavnih zaštitnih skupina i na konkretnim primjerima razmotrena su načela njihove upotrebe u finoj organskoj sintezi. UVOD Za selektivnu modifikaciju pojedinih funkcionalnih skupina u složenim molekulama često se koristi metoda zaštitnih skupina. Bit metode je privremeno reverzibilno blokiranje (zaštita) onih funkcionalnih skupina koje je potrebno očuvati tijekom planiranih kemijskih transformacija u drugim dijelovima molekule. U ovom slučaju ostvaruje se sljedeći lanac kemijskih transformacija: 1) uvođenje zaštitne skupine (zaštitne skupine P) u izvorni supstrat; 2) reakcija između zaštićenog supstrata P i korištenog reagensa Y; 3) naknadno uklanjanje blokirne skupine P i stvaranje produkta Y. P P PY Y P 1 Y 2 3 Metoda zaštitnih skupina također nam omogućuje da otklonimo problem selektivnosti glavne reakcije. Problem je značajno pojednostavljen i sveden na jednostavniji problem selektivnog uvođenja i uklanjanja zaštitnih skupina. Razmotrimo samo najčešće korištene zaštitne skupine i raspravimo osnovne principe njihove upotrebe za zaštitu funkcionalnih skupina. Više detalja o vrstama zaštitnih skupina može se pronaći u monografijama. ZAŠTITA ALKOHOLA I GLIKOLNIH SUSTAVA Livantsov M.V., Prilikom provođenja planiranih transformacija polifunkcionalne molekule mogu se pojaviti neželjeni procesi uz sudjelovanje hidroksilnih skupina: acilacija, alkilacija, oksidacija, supstitucija ili dehidracija. Metoda zaštitne skupine eliminira te procese i čuva hidroksilnu skupinu. Jedna od najučinkovitijih i najčešćih metoda zaštite hidroksilne skupine u alkoholima ili glikolnim sustavima je njihovo pretvaranje u etere ili acetale (ketale). LIVANTSOV M.V. ZAŠTITNE SKUPINE U ORGANSKOJ SINTEZI 51

2 Eteri Najčešće se koriste benzilna, trifenilmetilna (tritilna) ili sililna zaštita alkoholnih hidroksilnih skupina. Benzil eteri. Benzil zaštita unosi se u molekulu alkohola djelovanjem benzil klorida ili bromida u prisutnosti anorganskih baza. Indiferentan je na djelovanje organometalnih spojeva, mnogih oksidacijskih i redukcijskih sredstava, stabilan u alkalnim i blago kiselim sredinama, ali se lako razgrađuje u uvjetima katalitičke hidrogenolize: (((((((((1) Na 2) Br 1) 3 2) (( ) 1) Li 2) 3 1) 2, Pd, 20 ((Trifenilmetilni eteri. Trifenilmetilna (tritilna) skupina naširoko se koristi za selektivnu zaštitu prostorno dostupnijih primarnih hidroksilnih centara u polialkoholima. Lako se uvodi u molekulu alkohola djelovanjem trifenilmetil klorida u prisutnosti organskih baza, stabilan je u alkalnoj sredini i štiti hidroksilnu skupinu od djelovanja nukleofilnih reagensa. Ukloni tritilnu zaštitu kiselinskom hidrolizom: Tr Ac Ac Tr/Py Ac Ac Tr 80% t (Zn 2 Ac Ac Tr = 3; Py = 5 5 N; Ac = Ac Ac Trialkilsilil eteri. U sintetskoj praksi najviše se koriste trimetilsilil (TM) i tert-butildimetilsilil (TBDM) zaštitne skupine. TM zaštita je vrlo labilna i može se lako ukloniti hidrolizom ili alkoholizacijom pod blagim uvjetima: TM TM TM TM TM = Me 3 i. Za selektivnu zaštitu primarnih hidroksilnih skupina široko se koristi hidrolitički stabilna glomazna tert-butildimetilsililna skupina (TBDM). Ova zaštitna skupina se selektivno uklanja djelovanjem fluoridnog iona u organskom otapalu: Acetali i ketali Me 3 i ex Py K 2 3, Me, 0 Me 3 i (t-bu i TM TM TM (() TBDM = t- bu i Jedna od najboljih tradicionalnih metoda za zaštitu hidroksilnih skupina je pretvorba alkohola u tetrahidropiranil etere. Tetrahidropiranil eteri dobro funkcioniraju u neutralnim i alkalnim sredinama i indiferentni su prema djelovanju nukleofilnog Py TBDM(TBDM(Li TBDM(TBDM((. ) MeLi, THF 4 1) 2 ) 2 2, Pd/Ba 4 n-bu 4 N F /THF, 0 52 SOROS EDUCATIONAL JOURNAL, SVEZAK 7, 5, 2001.

3 reagensa, lako se uklanjaju kiselom hidrolizom pod blagim uvjetima: ((Mg TP (TP 1) 2 2) 3 Mg, Et 2 (TP = Značajan nedostatak TP zaštite je to što ne razlikuje primarni, sekundarni i tercijarni hidroksil U praksi često postoji potreba za supstratima koji su selektivno zaštićeni na sekundarnim ili tercijarnim hidroksilnim skupinama u prisutnosti reaktivnijeg primarnog hidroksila. Ovaj problem se rješava na sljedeći način: TBDM(TP TBDM(n-bu 4 N F /THF , 0 TP (etiliden i benziliden acetali) Cikličke acetalne zaštitne skupine, etiliden i benziliden, naširoko se koriste u kemiji šećera i glikozida za zaštitu dva hidroksilna centra odjednom. Ove zaštitne skupine uvode se djelovanjem odgovarajućih aldehida ili njihovi acetali na supstratu (reakcija izmjene) u prisutnosti kiselinskih katalizatora i lako se uklanjaju hidrolizom u kiseloj sredini: R, R =, R Osim toga, benzilidenska zaštita može se selektivno ukloniti katalitičkom hidrogenolizom: 2, Pd/ Bz Bz Bz = Cikličke acetalne zaštitne skupine stabilne su u neutralnim i alkalnim sredinama, indiferentne na djelovanje oksidacijskih sredstava. Kao primjer navodimo sintezu D-treoze iz D-arabitol:, D-arabitol Pb(Ac) 4 D-treoza izopropiliden ketala. Među cikličkim acetalnim (ketalnim) metodama zaštite dviju hidroksilnih skupina u glikolnim sustavima najvrjednija je izopropilidenska zaštita. 3 = Zn 2 Na, (Me 2 p 2.6 Zagrijavanje Izopropilidenska zaštita ima značajne prednosti u odnosu na etilidensku i benzilidensku zaštitu M.V. LIVANTSOV ZAŠTITNE SKUPINE U ORGANSKOJ SINTEZI 53

4 acetalne zaštitne skupine: a) njezino uvođenje ne dovodi do pojave novog kiralnog centra u zaštićenoj molekuli i stvaranja dijastereomera; b) manje je labilan u usporedbi s acetalnim skupinama i uvjeti za njegovo uklanjanje mogu varirati ovisno o strukturi zaštićenih centara. Ova značajka izopropilidenske zaštite ponekad omogućuje selektivno uklanjanje jedne od nekoliko zaštitnih skupina ovog tipa prisutnih u molekuli: p 3, 20 ZAŠTITA KARBONILNE SKUPINE U praksi je najčešća metoda acetalna (ketalna) metoda zaštite. karbonilnu skupinu. Acetali (ketali). Acetalna zaštitna skupina stabilna je u neutralnom i alkalnom mediju i indiferentna je prema djelovanju oksidacijskih sredstava i nukleofilnih reagensa. Zaštitna skupina se uvodi djelovanjem alkohola ili ortoestera na karbonilne spojeve u prisutnosti kiselih katalizatora, a uklanja se kiselinskom hidrolizom:, Et Et Et Et Et Et 3 Et, plin K, R KMn 4, 2 p 7, 0 1 MgBr 2) 3 Pogodniji u radu ciklički acetali. Prvo, manje su labilni, a drugo, potpunije se formiraju u uvjetima ravnotežne reakcije acetalizacije karbonilne skupine, što omogućuje mnoge daljnje transformacije molekule bez prethodne izolacije acetala u njihovoj čistoj oblik. Zaštita 1,3-dioksolanom. Zaštitna skupina 1,3-dioksolana uvodi se djelovanjem na karbonilne spojeve etilen glikola u prisutnosti kiselih katalizatora i uklanja se kiselinskom hidrolizom: 3 (, 1) 3 ; 2) Mogućnosti acetalne metode za zaštitu karbonilne skupine značajno su proširene upotrebom sumpornih analoga etilen glikola 2-merkaptoetanola (1,3-oksatiolanska zaštita) i 1,2-dimerkaptoetana (1,3-ditiolanska zaštita) . 1,3-oksatiolanska zaštita. Za razliku od 1,3-dioksolana, zaštita 1,3-oksatiolana se selektivno uklanja u neutralnom ili blago alkalnom mediju pod djelovanjem Raney nikla, učinkovitog reagensa za odsumporavanje: N (, Raney N Ni = ; 1) EtMgBr 2) 3 54 SOROS OBRAZOVNI ČASOPIS, VOL. 7, 5, 2001

5 1,3-Dithiolane zaštita. Selektivno uklanjanje zaštite 1,3-ditiolana postiže se uporabom soli žive (II) u različitim otapalima: ((, (2, g 2 =, g, (Posljednji primjer pokazuje mogućnost zaštite manje aktivne ketonske skupine u prisutnost aktivnije aldehidne skupine. Upotreba 1,3-ditiolanske zaštite omogućuje nam rješavanje još jednog važnog sintetičkog problema - problema potpune redukcije karbonilne skupine u neutralnom okruženju, kada konvencionalne redukcijske metode nisu prikladne ,3-ditian acilat (ditian sinteza): 1) n-buli, THF, 78; 2) 2, g 2 Dakle, 1,3-ditian zaštita omogućuje ne samo očuvanje karbonilno središte molekule, ali i mijenjaju njegovu okolinu. ZAŠTITA KARBOKSILNE SKUPINE Najjednostavniji način zaštite karboksilne skupine je njezina pretvorba u estersku skupinu. Metil i etil esteri. Zaštitne skupine metil i etil estera naširoko se koriste u reakcijama kondenzacije i C-alkilacije. Ove zaštitne skupine se uklanjaju u uvjetima jake kisele ili alkalne hidrolize: Et Et ()Et () Et (Et 3, t Et, 2 EtNa, Et 1) Na 2) () 1) Na 2) = 3, t Et , 2 = (Et = (tert-butil eteri. Tert-butil esterska skupina je otporna na baze, ali se lako uklanja acidolizom pod blagim uvjetima. Ova zaštitna skupina se koristi u slučajevima kada se ne može provesti alkalna hidroliza: 2 N (Bu-t Na 2 N (Bu-t 2 N 2 =(, 2 2 Benzil eteri. Glavna prednost zaštite benzil estera je mogućnost njegovog selektivnog uklanjanja katalitičkom hidrogenolizom: 3 N 3 N Bu-t 2 /Pd). =(, 3 N 3, t Bu-t LIVANTSOV M .V. ZAŠTITNE SKUPINE U ORGANSKOJ SINTEZI 55

6 Trimetilsilil eteri. Trimetilsilil eteri se lako formiraju reakcijom karboksilnih kiselina s trimetilklorosilanom u prisutnosti organske baze. Ovo je najlabilnija esterska zaštitna skupina i može se ukloniti hidrolizom ili alkoholizom u neutralnom okruženju na sobnoj temperaturi. ZAŠTITA AMIN N 2 - I NR-SKUPINA Važnost zaštite N 2 - i NR-aminskih centara je zbog njihove visoke bazičnosti i nukleofilnosti, kao i njihove osjetljivosti na oksidaciju. Literatura sadrži mnogo primjera zaštite N-veza u raznim područjima suvremene organske kemije. Zaštita N-veza u aminokiselinama. Sinteza peptida Strateški cilj sinteze peptida je osigurati određeni slijed aminokiselinskih ostataka u molekuli peptida. Ovaj cilj se postiže korištenjem zaštite nekih funkcionalnih skupina i aktivacijom drugih funkcionalnih skupina u određenim fazama sinteze peptida. Ilustrirajmo klasični pristup sintezi peptida na primjeru priprave glicilalanin dipeptida. Zaštita karboksi komponenata amino skupine N 3 () ()N N-zaštićenog glicina U ovom slučaju korištena je benziloksikarbonilna zaštitna skupina (karbobenzoksi skupina). Osim karbobenzoksi skupine, za zaštitu amino skupine u aminokiselinama široko se koristi tert-butoksikarbonilna skupina, koja se selektivno uklanja djelovanjem trifluoroctene kiseline ili klorovodika u prikladnom otapalu: Aktivacija karboksi skupine 1) 2, 2) 2 (()N 3 3 N N 3 U ovom slučaju, karboksi komponenta se pretvara u reaktivniji miješani anhidrid. Za aktivaciju karboksilne skupine također se mogu koristiti tionil klorid i dicikloheksilkarbodiimid. Zaštita amino komponenti karboksi skupine Zaštita karboksi skupine u sintezi peptida postiže se njezinom pretvorbom u estersku skupinu (vidi prethodni odjeljak uključujući postupke za izolaciju i pročišćavanje produkata u svakoj fazi). Trenutno se koriste naprednije metode za sintezu polipeptida. Zaštita N-veza u alifatskim i aromatskim aminima N 2 Et 2 ()N ()Et N 2 Et 2, Et ()N N Amidna veza ()N NEt N 2 NEt N 3 N Et 1) 2, ; 2) 3 Et 2 /Pd 2, U sintetskoj praksi, amino skupine su često zaštićene acilacijom: 56 SOROS EDUCATIONAL JOURNAL, VOLUME 7, 5, 2001.

7 N 2 (KEMIJA Posljednja shema je jedna od metoda za sintezu sulfanilamida (bijelog streptocida), antimikrobnog lijeka. 2 N N() N 3 N() 2 N N 2 1) 3, t 2), 2 ZAKLJUČAK Raznolikost strukturnih tipova zaštitnih skupina, jednostavnost metoda za njihovo selektivno uvođenje ili uklanjanje učinila je metodu zaštitnih skupina važnim alatom za finu organsku sintezu. Metoda zaštite skupina naširoko se koristi u mnogim područjima moderne organske kemije, no vrijednost ove metode najjasnije se vidi u području sinteze peptida. U slučaju aromatskih amina, deaktivacija amino skupine acilacijom ne samo da je štiti od oksidacije, već također omogućuje kontrolu stupnja i selektivnosti elektrofilne supstitucije. Većina reakcija elektrofilne supstitucije u acetanilidu odvija se na para položaju benzenskog prstena: N() N() 2 3 N 3 2 4, N 4 N() 2 N 2 1) 3 2 2), 2 N 2 2 N 2 LITERATURA 1 Zaštitne skupine u organskoj kemiji / Ed. J. McOmey. M.: Mir, str. 2. Bočkov A.F., Smith V.A. Organska sinteza. M.: Znanost, str. 3. Kocienski P.J. Zaštita grupa. tuttgart: Thieme, str. 4. Greene T.W. Zaštitne skupine u organskoj sintezi. N.Y.: John Wiley i ostali, str. 5. Tyukavkina N.A., Baukov Yu.I. Bioorganska kemija. M.: Medicina, str. Recenzent članka G.V. Lisichkin * * * Mikhail Vasilievich Livantsov, kandidat kemijskih znanosti, izvanredni profesor Katedre za organsku kemiju, Kemijski fakultet, Moskovsko državno sveučilište. Područje znanstvenog interesa: kemija silicija i organofosfornih spojeva. Autor više od 160 publikacija i 38 izuma. LIVANTSOV M.V. ZAŠTITNE SKUPINE U ORGANSKOJ SINTEZI 57

ALKOHOLI Funkcionalna skupina - hidroksil O; sufiks - ol Podjela prema broju hidroksilnih skupina (atmosfera): 1. Monohidrični alkoholi (alkanoli). 2. Dihidrični alkoholi (dioli ili glikoli); 3. Troatomski

PROGRAM prijemnih ispita za magistarski studij smjera 18.04.01 “Kemijska tehnologija” Magistarski program “Kemija i tehnologija finih proizvoda organske sinteze” 1. Sulfiranje. Cilj

V.N. Lisitsyn Kemija i tehnologija aromatskih spojeva: udžbenik Izdavač: DeLi, 2014. 391 str. ISBN: 978-5-905170-61-4 Opisane su glavne metode sinteze i tehnologije aromatskih spojeva.

Izv.prof.dr.sc. Egorova V.P. Predavanje 26 Predavanje 26 Klasifikacija simetrični keton simetrični keton Predavanje 26 Nomenklatura aldehida Predavanje 26 Nomenklatura ketona Predavanje 26 Ozonolizni produkti reakcije

Izv.prof.dr.sc. Egorova V.P. Predavanje 28 Funkcionalni derivati karboksilnih kiselina Funkcionalni derivati karboksilnih kiselina R - C = O ONA sol karboksilne kiseline R - C = O Cl kiselinski halid

Foxford.Udžbenik Kemijska svojstva karbonilnih spojeva 11. razred Kemijska svojstva aldehida i ketona Aldehidi su kemijski aktivni spojevi. Njihova visoka reaktivnost posljedica je prisutnosti

Fond alata za ocjenjivanje za provođenje međucertifikacije studenata u disciplini (modul): B1.V.OD.31 Organska sinteza Opće informacije 1. Odjel za prirodne znanosti 2. Smjer izobrazbe 44.03.05.

Organski spojevi koji sadrže dušik: amini, nitro derivati, aminokiseline 1 Amini N 2 N 2 - amino skupina 3 N 2 metilamin 3 N 2 3 metiletilamin 3 3 N 2 3 N trimetilamin anilin (fenilamin) Klasifikacija

11. Aldehidi i ketoni 11.1.* Spoj sastava C 6 10 reagira s cijanovodikom, etilen glikolom, hidroksilaminom i fenilhidrazinom; nakon redukcije daje 3-metilpentanol-2; u alkalnoj sredini

Organska kemija Tečaj predavanja za studente Farmaceutskog fakulteta Baukov Jurij Ivanovič Profesor Katedre za kemiju Belavin Ivan Jurijevič Profesor Katedre za kemiju Ruski nacionalni istraživački institut

Predavanje 18 Alifatska nukleofilna supstitucija Errando discimus Učimo na greškama Reakcije nukleofilne supstitucije na zasićenom atomu ugljika u alkil halidima kao metoda stvaranja veze ugljik-ugljik,

16. Heterociklički spojevi 16.1. Spoj A se može dobiti iz furfurala prema donjoj shemi: C C 2 C 2 l 2 3 Trebamo: a) predložiti metodu za sintezu furfurala iz dostupnih sirovina;

1,2-dikarbonil (α-dikarbonil) 1,3-dikarbonil (β-dikarbonil) NOMENKLATURA 2-oksopropanal (4E)-4-metilheks-4-en-2,3-dion 1-fenilpropan-1,2-dion 2-acetilbenzaldehid pentan-2,4-dion acetilaceton

Zaštitne skupine u organskoj sintezi Potreba za korištenjem zaštitnih skupina 1). Nisu sve funkcionalne skupine kompatibilne u jednoj molekuli. Diketopiperazin 2). Isti reagens može djelovati međusobno

Izv.prof.dr.sc. Egorova V.P. PREDAVANJE 22 ALKOHOLI Podjela prema broju OH skupina Podjela prema strukturi ugljikovodičnog radikala Nomenklatura alkohola U nazivima monohidričnih alkohola hidroksilna skupina,

npr. ulaznica 1 1. Mjesto kemije među ostalim prirodnim znanostima. Interakcija fizike i kemije. Značajke kemije kao znanosti. Osnovne teorije kemije. Kemijska nomenklatura. 2. Razlozi raznolikosti organskih

PRIRODNA ZNANOST. KEMIJA. ORGANSKA KEMIJA. Organski spojevi koji sadrže kisik Organski spojevi koji sadrže kisik Organski spojevi koji sadrže kisik su derivati ugljikovodika

Predavanje 6 Karboksilne kiseline i njihovi derivati -4 Budi uporan i čvrst Cilj te neće napustiti. Ovidijeva kondenzacija estera. Acetoocteni ester i njegova upotreba u sintezi. Keto-enolni tautomerizam

Zadaci B8 iz kemije 1. Metilamin može djelovati s 1) propanom 2) klorometanom 3) kisikom 4) natrijevim hidroksidom 5) kalijevim kloridom 6) sumpornom kiselinom Metilamin je primarni amin. Zbog nepodijeljenog

Izv.prof.dr.sc. Egorova V.P. PREDAVANJE 23 POLIHIDRIČNI ALKOHOLI Polihidrični alkoholi Podjela prema položaju OH skupine vicinalni diol geminalni diol Polihidroksilni alkoholi (polioli) Podjela prema broju

Popis pitanja za razlikovno ocjenjivanje Disciplina OP.09 Organska kemija, specijalnost 02/33/01 “Farmacija”, grupa 251 semestar 4 1. Nabrojati i objasniti glavne odredbe kemijske teorije

Dobivanje monohidričnih alkohola. 1. Hidratacija alkena (industrijska metoda). Reakcija se odvija pod utjecajem katalizatora fosforne kiseline i propuštanjem vodene pare: Reakcija se odvija prema Markovnikovljevom pravilu,

Predavanje 14. Organska kemija proljetni semestar 2017. Plan predavanja: 1. Alkil halogenidi, alkoholi, eteri, amini (nastavak): - Reakcije nukleofilne supstitucije (S N 1, S N 2) - Usporedba svojstava alkohola i fenola

11. Zasićeni jednovalentni i polivalentni alkoholi, fenoli Zasićeni alkoholi su funkcionalni derivati zasićenih ugljikovodika čije molekule sadrže jednu ili više hidroksilnih skupina. Po

Predavanje 4 Karboksilne kiseline i njihovi derivati -2 Radite naporno da biste uživali. J.-J. Rousseauov tetraedarski mehanizam interakcije nukleofila s karboksilnim kiselinama i njihovim derivatima. Reakcija karboksilata

Predavanje 5 Karboksilne kiseline i njihovi derivati -3 Rad nas oslobađa od tri velika zla: dosade, poroka i potrebe. Voltaire Esters. Metode dobivanja: esterifikacija karboksilnih kiselina (mehanizam), acilacija

Predavanje 27 Karbonilni spojevi. Reakcije s alkoholima i aminima Usus magister egregious Experience je odličan učitelj Henrijeva reakcija, interakcija aldehida i ketona s alifatskim nitro spojevima.

Zahtjevi za razinu pripremljenosti učenika: Kao rezultat učenja kemije na osnovnoj razini, učenik mora poznavati/razumjeti najvažnije kemijske pojmove: tvar, kemijski element, atom, molekula,

Predavanje 8 Amina. Sinteza i svojstva Predstojeće poteškoće. Vergilijeva klasifikacija, izomerija, nomenklatura amina. Metode dobivanja: alkilacija amonijaka i amina po Hoffmannu, kalijev ftalimid (Gabriel), redukcija

Dobivanje amina. 1. Alkilacija amonijaka (glavna metoda), koja se događa zagrijavanjem alkil halida s amonijakom: Ako je alkil halid u suvišku, tada primarni amin može proći reakciju alkilacije,

Ministarstvo obrazovanja i znanosti Ruske Federacije Moskovska državna akademija fine kemijske tehnologije nazvana po. M.V. Lomonosov Zavod za kemiju i tehnologiju biološki aktivnih spojeva nazvan po. NA. Preobraženski

1. četvrtina Organske tvari su tvari koje sadrže ugljik. Grana kemije koja proučava ugljikove spojeve naziva se organska kemija. Tvari koje imaju isti sastav i istu molekulu

Alkoholi R Funkcionalne skupine Funkcionalni skupina Klasa organskih tvari Hidroksil Karbonil Karboksil C Alkoholi i fenoli Aldehidi Ketoni C Karboksilne kiseline Primjer 3 C C 2 C 2 3 C C C 3

SADRŽAJI PROGRAMA Odjeljak 1. Kemijski element Tema 1. Građa atoma. Periodni zakon i periodni sustav kemijskih elemenata D.I. Mendeljejev. Suvremene ideje o strukturi atoma.

Jedinstveni državni ispit iz kemije: teška pitanja organske kemije Webinar 5. Alkoholi, fenoli M.A. Akhmetov, doktor pedagoških znanosti, kandidat kemijskih znanosti, profesor Odsjeka za metode prirodoslovnog obrazovanja

Izv.prof.dr.sc. Egorova V.P. Predavanje 31. Strukturne formule Podjela prema prirodi ugljikovodičnih radikala Kvarterne amonijeve soli i baze Podjela amina ovisno o prirodi ugljikovodika

Mogućnosti UMK "Kemija" V.V. Eremina za razvoj kognitivne aktivnosti i kreativnih sposobnosti učenika na primjeru udžbenika za 10. razred. (napredni stupanj) teme „Karboksilne kiseline. amini. Aminokiseline.

Tema 23. Amini. Aminokiseline i peptidi Sadržaj teme: Amini, njihova klasifikacija i nomenklatura. Metode dobivanja i kemijska svojstva amina. Anilin, njegova elektronska struktura. Ovisnost osnovnih svojstava

ULAZNICE ZA KEMIJA 10-11 RAZRED. ULAZNICA 1 1. Periodni zakon i periodni sustav kemijskih elemenata D.I. Mendeljejev na temelju ideja o strukturi atoma. Značaj periodičkog zakona za

Nomenklatura Izomerija Svojstva Priprava Proteini Aminokiseline Organski bifunkcionalni spojevi, koji uključuju karboksilne skupine COOH i amino skupine -NH 2. Opća formula zasićenih aminokiselina

1. opcija 1. Dobijte izopropanol iz odgovarajućeg: a) alkena, b) halogenog derivata, c) ketona. 2. Napišite reakcije izopropanola sa sljedećim reagensima: a) K, b), 140 0, c) PCl 5. 3. Dobijte fenol

Pitanja za pripremu ispita Teorijske osnove organske i organoelementne kemije: 1. Teorija kemijske strukture A.M. Butlerov. sp 3, sp 2, sp hibridizacija ugljikovog atoma. Vrste kemikalija

11. razred 2. opcija 1. zadatak Koncentrirana sumporna kiselina dodana je kristalnom kalijevom kloridu, pri čemu je nastala kisela sol i oslobođen plin. Nastali plin je reagirao s prahom

11. Organski spojevi koji sadrže dušik 11.1. Nitro spojevi. Amini Organske tvari koje sadrže dušik vrlo su važne u narodnom gospodarstvu. Dušik može ući u organske spojeve u obliku nitro skupine

V.3. Nukleofilna adicija preko višestrukih veza 1 nukleofilna orbitala s usamljenim parom elektrona LUMO π LUMO π HOMO π HOMO π C=C interakcija vezivanja jednaka je interakciji antivezovanja C= veza

10. Amini, azo spojevi, diazonijeve soli 10.1. Poredaj spojeve u nizu prema rastu bazičnosti: a) amonijak; b) metilamin; c) dimetilamin; d) acetanilid; e) anilin; f) para-nitroanilin; g) meta-aminoanizol;

Izv.prof.dr.sc. Egorova V.P. Predavanje 21 ORGANOMETALNI SPOJEVI Organometalni spojevi Struktura veze metal-ugljik Organometalni spojevi organski spojevi u čijim molekulama

Predavanje 23 Zaštitne skupine Str Ne volite spavati da biste bili siromašni; drži oči otvorene, pa ćeš se nasititi kruha. Grupe za zaštitu Biblije. Osnovni koncepti. Glavne vrste zaštićenih

ORGANSKA KEMIJA TEMA 4. SPOJEVI KOJI SADRŽAJU KISIK 4.3. KARBONSKE KISELINE I NJIHOVI DERIVATI 4.3.2. DERIVATI KARBOKSILNIH KISELINA Funkcionalni derivati karboksilnih kiselina sadrže modificirani

AMINOKISELINE. PEPTIDI. PROTEINI Aminokiseline su karboksilne kiseline u kojima je jedan ili više atoma vodika zamijenjeno amino skupinama u radikalu ugljikovodika. Ovisno o relativnom položaju

Redoks reakcije u organskoj kemiji Autor-sastavljač: Raevskaya M.V. Oksidacijsko stanje Oksidacijsko stanje odgovara naboju koji bi se pojavio na atomu određenog elementa u kemikaliji

ORGANSKA KEMIJA TEMA 2. GLAVNE KLASE ORGANSKIH SPOJEVA 3. HALOGENI DERIVATI UGLIKOVODIKA HALOGENI DERIVATI UGLJIKOVODIKA To su organski spojevi nastali zamjenom vodikovih atoma.

Ministarstvo obrazovanja i znanosti Ruske Federacije SAVEZNA DRŽAVNA PRORAČUNSKA OBRAZOVNA USTANOVA VISOKOG OBRAZOVANJA “SARATOVSKO NACIONALNO ISTRAŽIVAČKO DRŽAVNO SVEUČILIŠTE”

NAZIVNE REAKCIJE 1. Wagnerova reakcija E.E. Oksidacija alkena u cis - α - glikolima djelovanjem razrijeđene otopine kalijeva permanganata u alkalnom mediju (hidroksilacija): 3 - = - 3 KMn 4 2 - buten Na aq.

Odjeljak I. i II. 1. Klasifikacija, nomenklatura organskih spojeva. Teorija strukture organskih spojeva A.M. Butlerov. Vrste veza u organskim spojevima. 2. Alkani. Homologni niz alkana.

Kemija i život Rješenje problema 1 (A.V. Bacheva) 1. Na temelju činjenice da je glukoza aldoheksoza, da biste prikazali N-acetil-d-glukozamin u Fischerovoj projekciji, trebate nacrtati aldehidnu skupinu na vrhu, a zatim

ÓÄÊ 373.167.1:54 ÁÁÊ 24ÿ7 Ì 55 Ì 55 Måkîkova O. Â. ÅÃÝ. Ključne riječi: službeni sinonimi / O.V. Makova. M. : ßóçà-ïråsñ, 2013. 352 str. (engleske riječi). ISBN 978-5-99550-658-4

12. Karbonilni spojevi. Karboksilne kiseline. Ugljikohidrati. Karbonilni spojevi Karbonilni spojevi uključuju aldehide i ketone, čije molekule sadrže karbonilnu skupinu

14. Nitro spojevi 14.1.* Spoj (C 3 7 2) reagira s 2 u kiselom mediju pri čemu nastaje spoj netopljiv u vodenim otopinama lužina. Spoj A se otopi u vodenoj otopini a i doda

MINISTARSTVO OBRAZOVANJA I ZNANOSTI RUSKE FEDERACIJE Savezna državna proračunska obrazovna ustanova visokog stručnog obrazovanja "Državno sveučilište Kemerovo" Kemijska

Program nastavnog predmeta “Opća kemija” za studente Fizičkog fakulteta Moskovskog državnog sveučilišta (2. semestar, 15 predavanja) SADRŽAJ PREDAVANJA Sekcija I. Osnovni pojmovi i zakoni kemije 1. Osnovni pojmovi kemije 1.

Jedinstveni državni ispit iz kemije: hidroliza Molchanova Galina Nikolaevna Ph.D. učitelj kemije Općinska obrazovna ustanova Koterevskaya Secondary School 1 zadaci u radu Ispitani elementi sadržaja Razina težine zadatka Max. točka 8. Karakteristične kemikalije

SPOJEVI KOJI SADRŽE DUŠIK (AMINI) Amini su derivati amonijaka koji se dobivaju zamjenom vodikovih atoma radikalima ugljikovodika. Ovisno o broju radikala primarni (R NH 2), sekundarni

MONOHALOGENI DERIVATI I. Monohalogeni derivati, alkil halogenidi. Klasifikacija: prema vrsti ugljikovog atoma halogena. 1-bromobutan, n primarni C 3 -C 2 -C 2 -C 2 - n-butil bromid (kao ugljikovodik

Zadaci drugog teorijskog kruga KEMIJA I ŽIVOT 1. zadatak Peptidi: sinteza i određivanje slijeda aminokiselina. “Proteini su ključne komponente svih živih organizama Ako želimo razumjeti i učiti

U višestupanjskoj sintezi u pravilu se radi o polifunkcionalnim spojevima. Ovo otvara dva problema.
1) Nisu sve funkcionalne skupine kompatibilne u jednoj molekuli. Na primjer, ester aminokiseline je nestabilan - lako tvori heterocikl (diketopiperazin) zajedno s polimerom:

Nemoguće je dobiti organomagnezijev ili organolitijev spoj koji sadrži karbonilnu funkcionalnu skupinu u molekuli itd.

2) Isti reagens može djelovati s različitim funkcionalnim skupinama.

U razmatranim situacijama koristi se selektivna blokada određenih funkcionalnih skupina, stvarajući takozvane zaštitne skupine koje maskiraju tu funkciju. Na primjer, Knoevenagelova reakcija između vanilina i malonske kiseline komplicirana je drugim reakcijama povezanim s prisutnošću fenolne OH skupine. Stoga je OH skupina vanilina blokirana, “zaštićena”.

Dakle, zadatak korištenja zaštitnih skupina uključuje dva aspekta: stvaranje zaštitne skupine i uklanjanje, nakon što se naprave potrebne promjene u molekuli.

Ista funkcionalna skupina može se zaštititi na različite načine. Na primjer, evo nekoliko načina za stvaranje i uklanjanje zaštitnih skupina za alkohole:

Specifična zaštitna skupina se odabire na temelju reagensa i reakcijskih uvjeta tako da se zaštitna skupina ne razgradi pod tim uvjetima.

Na primjer, THP skupina je stabilna u alkalnim uvjetima (pH 6-12), ali je nestabilna prema vodenim kiselim otopinama i Lewisovim kiselinama. THP skupina je relativno otporna na nukleofile i organometalne spojeve, hidride, sredstva za hidrogeniranje i oksidaciju.

Jedna od najpopularnijih zaštitnih skupina za alkohole je tert-butildimetilsilil (TBDMS) skupina. Alkoholni eteri koji sadrže ovu skupinu otporni su na mnoge reagense, a zaštitna skupina se lako uklanja u uvjetima koji ne utječu na druge funkcionalne skupine. TBDMS zaštita je otprilike 10 4 puta otpornija na hidrolizu nego trimetilsilil (TMS) zaštita.

Ovdje nema potrebe ići u detalje o upotrebi različitih zaštitnih skupina, budući da su opsežne monografije o ovoj temi sada dostupne. Velika prednost monografija je prisutnost u njima korelacijskih tablica koje omogućuju predviđanje ponašanja određene zaštitne skupine pod određenim uvjetima.

Sada su razvijene određene strategije koje omogućuju korištenje zaštite različitih skupina u procesu ove sinteze. Ovi su pristupi navedeni u pregledu.

Trenutno postoje dvije glavne strateške linije pri korištenju zaštitnih skupina: a) načelo “ortogonalne stabilnosti” i b) načelo “modulirane labilnosti”. Ovi principi se primjenjuju kada se nekoliko različitih zaštitnih skupina koristi istovremeno tijekom procesa sinteze.

Načelo ortogonalne stabilnosti zahtijeva da se svaka od korištenih zaštitnih skupina ukloni pod uvjetima u kojima preostale zaštitne skupine ostaju nepromijenjene. Primjer je kombinacija tetrahidropiranilnih, benzoilnih i benzilnih skupina.

S ovim pristupom, ova zaštitna skupina može se ukloniti u bilo kojoj fazi sinteze.

Načelo modulirane labilnosti podrazumijeva da se sve korištene zaštitne skupine uklanjaju pod sličnim uvjetima, ali s različitom lakoćom, na primjer:

U ovom slučaju, metoksimetilna zaštitna skupina koja je najmanje osjetljiva na kiseline ne može se ukloniti bez utjecaja na preostale zaštitne skupine.

Trenutno, sintetički kemičar ima veliki broj različitih zaštitnih skupina u svom arsenalu. Međutim, potrebno je nastojati planirati sintezu na takav način da se izbjegne ili potpuna zaštita skupina ili da se njihova uporaba svede na minimum. Ovdje je prikladno citirati vrlo važnu frazu iz recenzije: “Najbolja zaštitna skupina nije zaštitna skupina.”

Treba imati na umu da korištenje zaštitnih skupina u sintezi zahtijeva dodatne operacije. To produljuje i poskupljuje sintezu. Osim toga, uporaba zaštitnih skupina, u pravilu, ima negativan učinak na prinos ciljnog produkta.

Odabir strategije analize

Kao što je već spomenuto, analiza treba koristiti što više strateških pristupa. Međutim, često se jedna od strateških linija pokaže glavnom, određujući analizu (a time i sintezu). Razmotrimo, kao primjer, analizu molekule lucidulina, alkaloida koji se nalazi u nekim vrstama mahovina ( Lycopodium).

Prisutnost skupine u molekuli lucidulina

lako stvoren Mannichovom reakcijom, jasno sugerira prvu podjelu, koja daje značajno pojednostavljenje strukture:

U biti, zadatak sinteze lucidulina svodi se na zadatak sinteze TM38. Struktura molekule ovog spoja pokazuje specifičan raspored karbonilne skupine u prstenu A u odnosu na prsten B, što potiče upotrebu Robinsonove transformacije. Tada će analiza TM38 izgledati ovako.

Analiza 1

Spoj (35) sadrži retron Robinsonove anulacije, u skladu s kojom provodimo daljnje podjele:

Stoga je analiza TM38 o kojoj se gore raspravljalo rezultirala dostupnim spojevima: ester krotonske kiseline, aceton i metil vinil keton. Ova analiza omogućuje planiranje konstrukcije kostura molekule TM38, ali ne omogućuje stvaranje potrebnih stereo odnosa u molekuli. Za rješavanje ovog problema treba se voditi drugom strategijom, naime, temeljenom na stereokemiji.

Struktura TM38 temelji se na cis-dekalinskom sustavu, koji se može stvoriti na temelju tako snažnih reakcija (vidi tablicu 1) kao što su Diels-Alderova reakcija i sigmatropske preraspodjele, koje se događaju stereoselektivno.

Razmotrimo jezgru molekule TM(38) (36). Dodatak dviju višestrukih veza strukturi (36) tvori retron Copeove preraspodjele u (37), a odgovarajuća transformacija dovodi do Diels-Alder retrona u molekuli (38).

Analiza 2.

Rezultirajući spoj (39) malo je koristan kao dienofil u Diels-Alderovoj reakciji (nema skupine koja privlači elektron). Uzimajući to u obzir, kao i činjenicu da jezgra (36) ne sadrži potrebne funkcionalne skupine, modificiramo molekulu (37) uvodeći u nju skupine koje se lako mogu pretvoriti u karbonilne skupine:

U ovom slučaju, jezgra (36) se pretvara u međuproizvod (u sintezi TM38) spoj (40), čija je analiza sada očita.

Analiza 3

Naravno, tijekom procesa sinteze, umjesto ketena u Diels-Alderovoj reakciji, bolje je koristiti njegov sintetski ekvivalent - a-kloroakrilonitril. Dien (42) se može dobiti izomerizacijom nekonjugiranog diena, produkta redukcije anizola prema Birchu:

U ovoj fazi sinteze mijenja se priroda problema. Sada trebamo planirati sintezu TM38 iz danog spoja (40), čiji pristup diktira prethodna stereokemijska strategija. U biti, potrebno je modificirati i premjestiti na susjednu poziciju funkcionalnu skupinu u TM38. Najracionalniji način provedbe ovog pristupa je stvaranje višestruke C=C veze između susjednih položaja molekule. Ova će praksa također omogućiti kontrolu stereokemije reakcija zbog značajki cis-dekalinskog sustava.

U molekuli (43) šesteročlani prsten (A) podignut prema gore stvara steričke prepreke pristupu reagensa C=C vezi odozgo (to je jasno vidljivo na modelu).

Prilikom zaštite bilo koje funkcionalne skupine koju je potrebno očuvati pri izvođenju planiranih kemijskih reakcija u drugim dijelovima molekule, ostvaruje se sljedeći lanac kemijskih transformacija:

1) Uvođenje zaštitne skupine (P) u originalni supstrat S;

2) Reakcija između zaštićenog supstrata PS i korištenog reagensa Y;

3) Naknadno uklanjanje blokirajuće skupine P i stvaranje produkta SY.

Jaka nukleofilnost, laka oksidabilnost i kisela priroda tiolne skupine cisteina zahtijevaju selektivno blokiranje skupine u svim fazama sinteze. Godine 1930. du Vigneault je prvi upotrijebio S-benzilni ostatak za zaštitu tiolne funkcije. Danas sve važnije postaju skupine koje mogu dovesti izravno do disulfidnog vezanja u cistin bez prethodne deprotekcije. Za formiranje disulfidnih mostova koriste se metode jodolize, rodanolize (dirodanova metoda ili Hisknova metoda) ili Camberova metoda (putem metoksikarbonilsulfenil klorida Cl-S-CO-OCH3).

Najčešće tiolne zaštitne skupine su acilamiometil poluacetali (S.N-acetali), tioacetali, tioesteri, tiouretani i nesimetrični disulfidi.

Unatoč značajnom broju zaštitnih skupina predloženih za blokiranje tiolne funkcije, potraga za novim reagensima se nastavlja, budući da svaka od korištenih skupina ima brojne nedostatke.

Difenilmetil

peptidna zaštita tiol anhidrid

Difenilmetil (ili drugačije benzhidril) je difenilmetanski radikal.

Riža. 6.

Difenilmetan se može pripraviti iz benzena i benzil klorida (1.1) upotrebom aluminijevog klorida, vodikovog fluorida, berilijevog klorida, dvostruke soli aluminijevog klorida i natrijevog klorida, cinkove prašine, cinkovog klorida ili aluminijeva amalgama kao sredstva za kondenzaciju.

Benzen i benzil alkohol daju difenilmetan pod djelovanjem bor fluorida, fluorovodika ili berilij klorida (1.2).

Difenilmetan je također dobiven iz benzena, metilen klorida i aluminijevog klorida (1.3) te iz benzena, formaldehida u koncentriranoj sumpornoj kiselini (1.4). Redukcija benzofenola u difenilmetan provedena je djelovanjem jodovodične kiseline i fosfora, natrija i alkohola te fuzijom s cinkovim kloridom i natrijevim kloridom (1.5). Kondenzacija benzilmagnezijevog klorida s benzenom u difenilmetan može se postići dodavanjem malih količina magnezija i vode (1.6.).

S-Benzhidril zaštita

Prema klasičnim studijama, tioesteri su najpoznatije i najčešće korištene zaštitne skupine za tiole. Tioesterski derivati cisteina ili drugih tiola obično se pripremaju reakcijom nukleofilne supstitucije u kojoj merkapto funkcija djeluje kao nukleofil. Benzhidril se koristi za zaštitu tiola u obliku benzhidril etera.

2.2.1 Uvođenje S-benzhidrilne zaštite

S-benzhidrilnu zaštitnu skupinu prvi su predložili Zervas i Fotaki. Pokazali su da se ne samo tioeteri, već i kloridi mogu koristiti za uvođenje benzhidrilne zaštite. Tako, na primjer, da biste uveli benzhidrilnu zaštitu u L-cistein, trebate uzeti odgovarajući klorid i djelovati na cistein hidroklorid u dimetilformamidu.

Riža. 7.

2.2.2 Uklanjanje S-benzhidrilne zaštite

S - Benzhidrilna zaštitna skupina uklanja se zagrijavanjem na 70°C s trifluoroctenom kiselinom koja sadrži fenol, ili, manje uspješno, 2N. otopina bromovodika u octenoj kiselini na 50-55°C. Nedavno je, kao rezultat detaljnog proučavanja reakcijskih uvjeta, pokazano da kada se koristi trifluoroctena kiselina koja sadrži 2,5% fenola (16 h, 30°C) ili 15% fenola (15 min, 70°C), tiol je nastalo u gotovo kvantitativnom prinosu. Kada se doda 10% vode, prinos tiola se smanjuje, očito zbog smanjenja kiselosti reakcijske smjese, što dovodi do smanjenja stvaranja konjugirane kiseline iz tioestera. Prema Koenigu i sur., trifluoroctena kiselina na 70°C u odsutnosti fenola nema praktički nikakav učinak na S-benzhidril eter.

Zervax i Fotaki pokazali su da se S-benzhidril ester L-cisteina može odcijepiti djelovanjem iona srebra ili žive.

Sakakibara i sur. predložili su uklanjanje S-benzhidrilne zaštitne skupine s vodikovim fluoridom i anizolom. Kao što se i očekivalo, razgradnja sulfida se odvija brzo zbog visoke stabilnosti nastalih kationa.

S-benzhidrilna zaštita može se ukloniti djelovanjem sulfenil tiocijanata ili rodana u prisutnosti sulfidne veze u kiselim uvjetima.

Riža. 8. Shema za uklanjanje benzhidrilne zaštite

Tert-butil zaštitna skupina

U sintezi peptida, tert-butil eteri se također koriste za zaštitu tiolne skupine. Oni su izuzetno važni za sintezu peptida, jer Tert-butil eterska skupina se vrlo lako cijepa.

Riža. 9.

Tert-butil eter se dobiva reakcijom alkohola s suviškom izobutilena pod uvjetima kisele katalize (konc. H2SO4) na sobnoj temperaturi:

2.3.1 Uvođenje tert-butil zaštitne skupine

S-terc-butil eter se uvodi i priprema na sljedeći način:

Također, kada se N-ftaloil-L-cistein tretira izobutenom u prisutnosti sumporne kiseline kao katalizatora, N-ftaloil-S-tert-butil-L-cistein terc-butil ester se dobiva u prilično visokoj prinos:

2.3.2 Uklanjanje tert-butil zaštitne skupine

Rezultati studija koje su proveli Ohl, Kane i sur. pokazali su da se tert-butilna skupina može ukloniti u kiseloj sredini. Jasno je, međutim, da ako se ne koriste jake kiseline, reakcija se odvija sporo i položaj ravnoteže je obično nepovoljan. Callaghan i sur. proučavajući uvođenje i uklanjanje S-tert-butilnih skupina u raznim peptidima došao je do sličnog zaključka.

Brojni kiseli reagensi pokušali su glatko ukloniti S-tert-butil skupinu u S-tert-butil-L-cisteinov terc-butil ester. Svi oni, s iznimkom trifluorooctene kiseline (najslabija od proučavanih), dovode do oslobađanja nešto cisteina; Jake kiseline (perklorna kiselina u octenoj kiselini) bile su najučinkovitije, ali čak i pod tim uvjetima bio je prisutan S-tert-butil-L-cistein. Međutim, Sakakibara i sur. pokazali su da se S-tert-butilna skupina može glatko ukloniti iz cisteina djelovanjem jake kiseline i akceptora kationa (fluorovodik - anizol).

Posljednja reakcija, koja se odvija na sobnoj temperaturi, može se koristiti za preparativne sinteze, budući da daje prilično visoke prinose tiola. Unatoč tome, pripravak cisteinskih S-tert-butiltioetera još nije pronašao primjenu za zaštitu.

Ali Beyerman i Bontekoe pokazali su da se S-tert-butil-L-cistein razgrađuje kada se kuha s vodenom otopinom živinog klorida ( II).